Um guia para ler literatura médica (2)

CAPÍTULO 11.3: LIDANDO COM APRESENTAÇÕES EQUIVOCADAS DE RESULTADOS DE ENSAIOS CLÍNICOS.

Autores: Frederico Hemkemeier, Vanessa de Vargas, Wagner Padua.

Apresenta de maneira clara e didática oito diretrizes para auxiliar na interpretação e na identificação de fragilidades dos dados de ensaios clínicos randomizados, para, dessa forma, impedir a utilização de dados potencialmente equivocados.

O texto inicia enfatizando a inobjetividade da ciência, tendo como base o fato de que os métodos de coleta e a interpretação de dados em ensaios clínicosrandomizados (ECR) são influenciados pelo autor, seja pelo seu envolvimento emocional e/ou financeiro. Elenca, então, oito diretrizes para evitar engano na interpretação de ECR, a primeira diretriz básica apresentada diz que se deve ler a metodologia e os resultados, mas não a discussão, tendo em vista que esta última, geralmente, oferece inferências de acordo com os interesses do autor, além disso,ressalta que para aplicação desta é necessário que o medique tenha capacidade de compreender os métodos e os resultados ali presentes. Como segunda diretriz sugere a leitura de resumos estruturadosapresentados em publicações secundarias de alta qualidade, pois estes, geralmente, apresentam informações fundamentais sobre a condução da pesquisa. Ter cuidado com grandes efeitos em tratamentos de ensaios com poucos eventos é a terceira dica da obra, evitando assim expor seus pacientes a intervenções inconvenientes, caras ou arriscadas. A diretriz numero quatro indica ter cuidado com grupos controle inadequados, bem como com a dose e o regime de administração aplicada no estudo. Tomar cuidado com afirmativas de equivalência equivoca é apontado na quinta diretriz, pois não é pouco frequente que o tamanho da amostra seja pequeno e as evidencias de comparação de drogas mais antigas sejam de baixa qualidade. Apresenta como sexta diretriz a tomadade cuidado com efeitos de tratamento pequenos e extrapolação para pacientes de baixo risco, sabendo que há uma infinidade de estratégias para criar supostas impressões de grande efeito do tratamento como a concentração da apresentação sobre a RRR quando o risco basal é baixo, bem como a mudança da população alvo do estudo para incluir pacientes de muito baixo risco. Na sétima diretriz está descrito que muitos ensaios clínicos negligenciam o relato de dano mínimo, fazendo com que seja necessário tomar cuidado com a falta de equilíbrio na ênfase sobre benefícios e danos. Como ultima diretriz sugere ao médico esperar pelo aparecimento de resultados gerais e lista os motivos para se ter cautela ao adotar novas intervenções, sempre presando pelo bem do paciente. Conclui, ressaltando a importância de seguir tais diretrizes aliadas ao senso critico para, dessa forma, proteger a si e ao paciente de apresentações e interpretações de dados enviesados potencialmente equivocados na literatura médica.

Tento em vista que experiências recentes demonstraram que há distorção de dados, analise e apresentação de relatos de casos clínicos, os oito pontos destacados no capitulo 11.3 do livro que direcionam a uma leitura critica de ensaios clínicos randomizados por parte dos médicos torna-se de fundamental importância. Ao tratar de forma clara e objetiva o que deve ser observado pelos leitores de resultados de ensaios clínicos para que se evite a utilização de dados equivocados torna-se leitura, quase que, indispensável aos médicos que tenham como prioridade o bem estar de seus pacientes e queiram proteger-se de resultados equivocados.

RESENHA DO CAPÍTULO 9.2: RESULTADOS SURPREENDENTES DE ENSAIOS RANDOMIZADOS

Autores: Guilherme Lima Monteiro, Rosiméri Gerlach, Sabrina Nalin, Vitória Treichel Cazarotto.

No início do capítulo, os autores asseguram que o ideal é que as evidências para que ações preventivas, diagnósticas e terapêuticas sejam efetivas devem partir de ensaios controlados randomizados. No entanto, percebe-se que com frequência os médicos se baseiam em evidências fracas, bem como adotam intervenções que jamais foram estudadas e cujos efeitos são, portanto, incertos. Além disso, alguns círculos científicos apoiam, nas intervenções de doenças comuns, o uso de desfechos substitutos, que são medidas laboratoriais e fisiológicas empregadas em estudos clínicos como substitutas para desfechos clinicamente relevantes. Os ensaios que utilizam os desfechos substitutos exigem amostra e período de acompanhamento menores.

Quanto à fragilidade das evidências, é exposto queessas podem ser fracas quando os participantes do estudo diferem daqueles de interesse, quando os desfechos podem ser interessantes, mas não importantes para o paciente ou quando há uma análise de um efeito aparente de um medicamento, procedimento ou equipamento sobre os desfechos. Do mesmo modo, segundo os autores, a credibilidade advinda de descobertas observacionais das ciências básicas e pré-clínicas é baixa. Assim, a maior parte das promessas das ciências básica e pré-clínica para intervenções efetivas não são confirmadas pelos ensaios clínicos.

Quando comparados com ensaios clínicos randomizados, os estudos de ciência básica muitas vezes foram contraditórios. Por exemplo, uma pesquisa buscava descobrir se o naloxone (um antagonista opiáceo) melhoraria os desfechos neurológicos em indivíduos com lesão da medula espinhal. Na administração do fármaco para gatos, observou-se que a terapia melhorou significativamente a recuperação neurológica. Porém, quando um ensaio clínico randomizado duplo cego avaliou a eficácia e segurança do naloxone em paciente com lesão aguda da medula espinhal, verificou-se que os tratados com naloxone não diferiram nos seus desfechos neurológicos dos submetidos ao placebo.

Outrossim, estudos de desfechos substitutos em seres humanos também foram contraditórios com ensaios clínicos randomizados. Por exemplo, pesquisadores queriam descobrir se o tratamento com ibopamina (um vasodilatador) alteraria a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca crônica. Os efeitos foram estudados em 8 pacientes com cardiomiopatia dilatativa idiopática e observou-se que após duas horas da administração do medicamento, o débito cardíaco, o volume sistólico e a fração de ejeção aumentaram. Então, os pacientes foram tratados com ibopamina e placebo aleatoriamente por 15 dias, confirmando que o débito cardíaco e o volume sistólico foram mais altos com o fármaco. No entanto, um ensaio clínico randomizado foi conduzido para avaliar o efeito da ibopamina versus placebo na sobrevivência de pacientes com insuficiência cardíaca avançada e necessitou ser interrompido devido ao excesso de mortes nos pacientes tratados com ibopamina.

Foi realizado um estudo em pacientes com insuficiência cardíaca para saber qual era o efeito do tratamento com vesnarinona sobre a morbidade e a mortalidade. Foi feito um estudo antes-depois de 11 pacientes com insuficiência cardíaca congestiva moderada recebendo OPC-8212 descobriu-se, depois de 8 horas, que os índices de trabalho cardíaco e volume sistólico aumentaram em 11% e 20%, respectivamente, com diminuições concomitantes na pressão diastólica pulmonar-arterial e atrial direita. Os pesquisadores afirmaram que “OPC-8212 claramente melhora a hemodinâmica em repouso (...) e pode ser particularmente útil para tratamento de insuficiência cardíaca leve a moderada”. Já em um ECR que avaliou os efeitos de doses diárias de 60 mg ou 30 mg de vesnarinona, em comparação com placebo, chegou à conclusão de que o medicamento estudado aumentou a mortalidade devido a um aumento significativo de morte súbita presumivelmente por arritmia.

Em um estudo buscou-se saber se a morfina era segura e efetiva em neonatos prematuros ventilados, em uma primeira situação com vinte e seis bebes prematuros com doença da membrana hialina necessitando de assistência ventilatória foram randomizados para morfina ou placebo. Os resultados mostraram que os bebes tratados com morfina gastaram uma porcentagem significativamente maior do tempo ventilado total respirando em sincronia com seus ventiladores e a duração da terapia com oxigênio foi reduzida. Em um ECR neonatos prematuros ventilados foram aleatoriamente distribuídos para placebo mascarado ou morfina. Os grupos placebo e morfina tiveram taxas similares de morte neonatal, hemorragia intraventricular severa e leucomaláciaperiventricular.

Em um outro estudo buscava-se saber se em vítimas adultas de parada cardíaca, qual era o efeito do tratamento com altas doses de epinefrina sobre a mortalidade e em um estudo com 32 pacientes, percebeu-se que aqueles que permaneceram em parada cardíaca depois de doses múltiplas de epinefrina receberam uma dose alta de 0,2 mg/kg. O aumento nas pressões de perfusão depois de uma dose alta foi tanto estatisticamente diferente de antes da administração como maior do que depois de uma dose padrão. Segundo esse estudo a epinefrina aumentou a pressão de perfusão coronariana e isso foi um bom preditor de desfecho em parada cardíaca. Porem em um ECR, que designou aleatoriamente 650 pacientes com parada cardíaca para receberem epinefrina em alta dose, os resultados não mostraram nenhuma diferença significativa entre o grupo de alta dosagem e o grupo de dosagem padrão nas proporções de pacientes que sobreviveram até uma hora ou que sobreviveram até a alta hospitalar. Mostrando mais uma vez que estudos feitos em uma pequena amostragem, poucos pacientes, torna-se difícil determinar se o resultado obtido foi ao acaso ou se determinado experimento deu realmente certo. Nos três exemplos acima os estudos iniciais foram refutados por evidências de ECRs, os quais tiveram desfechos importantes para o paciente.

Uma pesquisa foi feita para descobrir qual é o efeito da cirurgia para diminuição do volume pulmonar (CDVP) sobre a mortalidade em pacientes com enfisema severo. Os resultados mostraram que, comparando com o inicial, a FEV1 (volume de ar expirado num segundo) estava significativamente aumentada até 36 meses após a cirurgia. A distância caminhada em 6 minutos aumentou e a dispneia melhorou. Os autores concluíram que a CDVP melhora a função pulmonar, diminui a dispneia e melhora a capacidade d exercício em muitos pacientes com enfisema pulmonar. Porém, os autores advertiram que o uso de CDVP em pacientes com enfisema que tinham FEV1 e/ou enfisema homogênio ou uma capacidade difusora de monóxido de carbono traz um alto risco para a morte após a cirurgia e que é improvável que esses pacientes se beneficiem da cirurgia.

Outra pesquisa sobre a eficácia da terapia com indometacina em bebês de baixo peso ao nascer, levou os autores a concluírem que a indometacina contínua em baixa dose resulta em uma diminuição na incidência de DAP (ducto arterioso patente) sintomático sem reações adversas significativas.  Também concluíra que, em bebês com peso ao nascer extremamente baixo, a profilaxia com indometacina não melhora a taxa de sobrevida sem danoneurossensorial aos 18 meses, apesar de uma redução na frequência de DAP e hemorragia periventricular severa.

Na continuação do capítulo, é expresso que os resultados de estudos observacionais frequentemente são um guia inadequado para decisões terapêuticas, mesmo que digam respeito aos desfechos importantes para o paciente. Alguns estudos observacionais podem usar tamanhos de amostras muito grandes e, portanto, produzem intervalos de confiança ilegitimamente estreitos, enquanto a verdadeira incerteza associada a seus achados é muito maior. Por exemplo, foi feito um estudo com pacientes com malária cerebral para saber qual é o efeito da dexametasona sobre a morbidade e a mortalidade. Um relato de caso de um homem de 40 anos em coma 24 horas com malária cerebral sugeriu que a dexametasona teve um efeito considerável na salvação da vida. Entretanto, um ensaio cego e controlado por placebo não demonstrou nenhuma diferença significativa em mortes totais entre os grupos dexametasona e placebo, mas a dexametasona prolongou o coma entre os sobreviventes. Em 52% dos pacientes que receberam dexametasona ocorreram complicações versus 22% que receberam placebo.

Outro estudo buscou mostrar que efeito a troca de plasma tem sobre pacientes com dermatomiosite e polimiosite. Os autores do estudo descobriram que, de acordo com as mudanças na força muscular, 63% dos pacientes melhoraram e 37% permaneceram sem mudança. A troca de plasma foi bem tolerada em aproximadamente em 62% dos pacientes. Porém, em um estudo clínico randomizado (ECRs) com pacientes com polimiosite ou dermatomiosite definida designados para receberem troca de plasma, leucoferese ou aferese placebo não descobriu nenhuma diferença significativa entre os 3 grupos-tratamento em termos de força muscular final ou capacidade funcional.

Embora Ensaios Clínicos Randomizados bem delineados e com resultados importantes para o paciente, represente o padrão de referência para decisões terapêuticas, eles nem sempre são perfeitos. Há inúmeros exemplos em que ensaios foram refutados por outros subseqüentes que eram maiores e até melhor delineados. Ensaios randomizados grandes e confirmatórios com pouco ou nenhum viés óbvio e resultados estatisticamente significativos podem, no fim, provar que estavam equivocados. Para ensaios randomizados menores, sem poder, com viés considerável, é provável que um resultado estatisticamente significativo esteja com mais freqüência equivocado do que preciso.

Isso foi comprovado em diversos ensaios pequenos em pesquisa inicial sobre o vírus da imunodeficiência humana (HIV) antes do advento de tratamento verdadeiramente efetivos demonstraram diferenças importantes em sobrevida que pareciam não explicadas, não plausíveis e provavelmente falsas com base em experiências subseqüentes. Apesar de ensaios pequenos e mal delineados e relatos terem maior probabilidade de serem contraditos, os ensaios randomizados mais proeminentes e mais citados ás vezes são refutados. Entre os 39 ensaios randomizados publicados entre 1990 e 2003, nove foram totalmente contraditos ou descobertos como tendo resultados potencialmente exagerados, em 2004, de acordo com evidencias melhores e maiores posteriores. Um exemplo foi o ECR de um anticorpo monoclonal para endotoxina para o tratamento de sepse Gram-negativa. Um ensaio com 200 pacientes descobriu que a mortalidade podia ser menor com essa intervenção, entretanto um ensaio 10 vezes maior provou que na realidade esse anticorpo tendia a aumentar a mortalidade nos pacientes.

Com base nisso, os clínicos devem encarar as evidencias sobre qualquer pergunta terapêutica como um continuum, pois elas evoluem ao longo do tempo e podem mudar muito ou pouco à medida em que resultados ficam disponíveis.  Justificativas fisiológicas e fisiopatológicas, ou um estudo observacional, com freqüência predizem com precisão os resultados de ECRs, porém nem sempre esses é o caso. Nunca se sabe de antemão se o caso particular é aquele em que os dados preliminares refletem a verdade ou se estão equivocados. Algumas dicas podem ajudar as vezes, mas a ação clinica deve ser confiada a resultados de ECRs, mas devem estar cientes e encará-los como um continuam em evolução.

CAPÍTULO 14: O PROCESSO DE DIAGNÓSTICO

Autores: Ana Cristina de Souza, Ana Paula Uriarte, Emanuelle Braga e Júlia Garcia

Há duas possíveis abordagens complementares ao diagnóstico clínico. A primeira abordagem probabilística utiliza evidências de pesquisas clínicas, e complementa o reconhecimento padrão. Já para circunstâncias menos familiares, é possível utilizar o método probabilístico do pensamento diagnóstico, em que é gerada uma lista de diagnósticos potenciais, é estimada a probabilidade associada a cada um e são conduzidas investigações, cujos resultados aumentam ou diminuem as probabilidades diagnósticas. Essa abordagem requer maiores conhecimentos de anatomia, fisiopatologia e taxonomia das doenças humanas.

Utilizando-se o método probabilístico, realiza-se a entrevista e o exame físico, para identificar pistas potenciais. Os achados devem ser agrupados em aglomerados significativos, resumidos em sentenças breves sobre o sintoma, a localização no corpo ou o sistema de órgãos envolvidos. Esses problemas clínicos representam o ponto de partida para a abordagem probabilística ao diagnóstico diferencial.

Ao considerar o diagnóstico diferencial de um paciente, os médicos devem decidir quais distúrbios procurar. Selecionar sabiamente um diagnóstico diferencial priorizado de um paciente envolve testar a lista probabilística, que engloba os distúrbios mais prováveis, a lista prognóstica, que considera aqueles mais graves se deixados sem diagnóstico e sem tratamento, e a lista pragmática, dos mais responsivos ao tratamento.

Pode-se chamar de hipótese principal ou de diagnóstico de trabalho a melhor explicação isolada para o problema do paciente. Além disso, pode valer a pena levar em consideração alguns outros diagnósticos na avaliação devido à sua probabilidade, à sua gravidade se não diagnosticados e não tratados ou à sua responsividade ao tratamento. Causas adicionais muito improváveis podem ser desconsideradas inicialmente, mas reaparecer posteriormente caso as hipóteses iniciais forem refutadas.

A probabilidade de cada problema-alvo na lista breve, a probabilidade pré-teste, deve ser estimada. A soma das probabilidades para todos os diagnósticos candidatos deveria ser igual a 1. O método inicial para que essas probabilidades sejam estimadas se baseia, inicialmente, em lembranças de casos anteriores com os mesmos problemas clínicos, utilizando a frequência de distúrbios encontrados nos pacientes anteriores. A memória, contudo, é passível de falhas, e pode ser influenciada por experiências ou por interferências externas, e pode-se colocar peso insuficiente sobre novas evidências. Além disso, a experiência pessoal pode ser limitada. Todos esses fatores deixam as probabilidades resultantes da intuição dos médicos sujeitas ao viés e ao erro aleatório.

Uma abordagem complementar utiliza evidências de pesquisa para orientar estimativas de probabilidades pré-teste. Em um tipo de pesquisa, pacientes com o mesmo problema clínico passam por avaliação diagnóstica, resultando em um conjunto de frequências dos diagnósticos subjacentes feitos, que os médicos podem utilizar para estimar a probabilidade pré-teste inicial. Uma segunda categoria de pesquisa relevante gera regras de decisão clínica ou  regras de predição. Nesse caso, os pesquisadores usam métodos estatísticos para identificar aspectos clínicos e diagnósticos dos testes que segregam pacientes em subgrupos com diferentes probabilidades de um problema-alvo.

O diagnóstico clínico é um processo dinâmico, então à medida que novas informações chegam, a probabilidade de um diagnóstico-alvo pode aumentar ou diminuir. As razões de probabilidade captam a extensão em que novas informações reconsideram as probabilidades.

Embora as estimativas baseadas na experiência possam servir para que os médicos interpretem resultados de testes, a confiança no grau com que um resultado alterou as probabilidades exige pesquisa sistemática de várias formas (mais notavelmente estudos primários individuais sobre precisão de teste e revisões sistemáticas desses estudos).

Depois que o resultado do teste gera a probabilidade pós-teste, essa probabilidade deve ser comparada com dois limiares. Se a probabilidade pós-teste fosse igual a 1, o diagnóstico estaria absolutamente certo. Quanto mais a probabilidade se aproxima de 1, o diagnóstico dica mais provável e alcança um limiar de probabilidade acima do qual o médico recomendaria começar o tratamento para o distúrbio (limiar de tratamento). Esses limiares se aplicam tanto ao reconhecimento de padrão como ao raciocínio probabilístico, ou raciocínio probabilístico bayesiano. Da mesma forma, se a probabilidade pós-teste se igualasse a 0, o diagnóstico seria absolutamente refutado. Quanto mais a probabilidade se aproxima de 0, menos provável se torna o diagnóstico, até que um limiar de probabilidade seja alcançado, abaixo do qual o médico consideraria o diagnóstico excluído (limiar de teste). Entre os limiares de teste e de tratamento existem probabilidades intermediárias que demandam mais testes.

Esses limiares são funções das propriedades do teste, do prognóstico de doença e da natureza do tratamento. Para o limiar de teste, quanto mais segura e menos cara for a estratégia, mais severo será o problema se for deixado sem tratamento; quanto mais efetivo e seguro for o tratamento disponível, mais embaixo colocaríamos o limiar de teste. O inverso é válido. Para o limiar de tratamento, quanto mais seguro e menos caro for nosso próximo teste, mais benigno será o prognóstico da doença, e quanto mais altos forem os custos ou maiores os efeitos adversos das opções de tratamento, mais acima colocaríamos o limiar, exigindo maior certeza diagnóstica antes de expor os pacientes ao tratamento. Da mesma forma, o inverso é verdadeiro.

Nesse capítulo, portanto, foi delineada a tradição probabilística do raciocínio diagnóstico e identificados os diferentes tipos de evidência de pesquisa clínica que podem apoiar as decisões e as ações diagnósticas.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: CAPÍTULO 15

Autores: Ana Cristina de Souza, Ana Paula Uriarte, Emanuelle Braga e Júlia Garcia

O autor inicia o texto apresentando um caso clínico de emagrecimento (10kg em 6 meses) em idoso de 74 anos. Logo, o autor narra os passos de um médico que busca por hipóteses diagnósticas. Primeiramente o médico procura em 

seus arquivos pessoas algum artigo, ao encontrar nota que o mesmo foi publicado há 25 anos. Esperando encontrar evidências mais recentes o doutor inicia uma busca acessando sites como o PubMed. Tendo então encontrado algumas evidências mais atuais, inicia uma avaliação crítica do texto escolhido.
Seguem-se as orientações para o uso da literatura médica.

Primeiramente, deve-se questionar se os resultados são válidos a partir de uma análise da amostra da população. Idealmente a amostra espelha a população-alvo, de modo que a frequência de doenças descobertas na amostra reflita a frequência na população como um todo. Uma amostra que espelha a população-alvo é denominada representativa. Dito isso, também se faz necessário encontrar a definição dos investigadores para o problema apresentado, pois isso determina a população-alvo a partir de onde os pacientes do estudo serão retirados. Uma definição específica e detalhada do problema clínico permite que o médico reconheça claramente a população-alvo com a qual comparará a amostra de pacientes montada para o estudo.
Segundo, examinar os ambientes dos quais os pacientes foram retirados, desde serviços de atenção primária, serviços de emergência ou clinicas de atendimento especializado. A escolha por parte do paciente sobre onde buscar atendimento envolve diversos fatores (severidade da doença, hábitos, disponibilidade de atendimento), os quais são relevantes no estudo. Os pesquisadores deveriam evitar restringir o recrutamento de pacientes a ambientes especializados, visto que a amostra se tornaria não representativa.

Terceiro, observar os métodos dos investigadores para identificação de pacientes em cada local e o grau de cuidado para evitar a perda de pacientes.

Quarto, examinar o espectro de severidade e aspectos clínicos exibidos pelos pacientes da amostra do estudo. Quanto mais completo for o espectro clínico de pacientes na amostra mais representativa deveria ser a amostra da população-alvo, e vice-versa.

Segue-se o caso clínico anteriormente citado, mostrando a escolha acertada do artigo por parte do médico, pois o mesmo respondia a todos os requisitos listados acima.

Garantindo uma avaliação diagnóstica definitiva

Artigos sobre probabilidade de doença para diagnóstico difencial oferecerão evidências válidas somente se os investigadores chegarem a diagnósticos finais corretos para os pacientes do estudo. Quanto mais definitiva for a avaliação diagnóstica, mais provável será que a frequência dos diagnósticos feitos na amostra sejam estimativas precisas das frequências das doenças na população-alvo.

Existem seis maneiras de examinar quão definitiva é avaliação diagnóstica:

Primeiro, saber qual a abrangência da avaliação diagnóstica. Detectar todas as possíveis causas do problema clínico, quanto mais abrangente for o conjunto de investigações, menor será a chance de que os investigadores alcancem conclusões inválidas a respeito da frequência da doença.

Segundo, examinar o grau de consistência com que a avaliação diagnóstica foi realizada, não significando que cada paciente deve passar por todos os exames, e sim que se colete uma história detalhada e focalizada e se realize um exame físico orientado para o problema dos sistemas de órgãos envolvidos, junto com mais alguns exames. Idealmente, os investigadores avaliariam todos os pacientes com a mesma abordagem inicial, seria feita uma abordagem diagnóstica predeterminada. Quando os médicos não padronizam sua investigação fica mais difícil julgar.

Terceiro, examinar os conjuntos de critérios para cada distúrbio a partir do desenvolvimento de um manual com os critérios para cada distúrbio. Esses critérios devem incluir não somente os achados necessários, mas também aqueles achados úteis para rejeitar cada diagnóstico.

Quarto, considerar se a atribuição dos diagnósticos finais é reproduzível. Isso ocorre com o uso de critérios explícitos e avaliação abrangente e consistente, como dito anteriormente. Quanto maior concordância dos investigadores além do acaso sobre os diagnósticos finais, maior confiança pode se ter na validade das probabilidades de doença resultantes.

Quinto, observar quantos pacientes continuam sem diagnóstico apresar da avaliação dos estudo. Idealmente, não haveria nenhuma doença do paciente sem explicação, embora mesmo a melhor avaliação possa falhar nessa meta. Quanto mais alta é a proporção de pacientes não diagnosticados, maior é a chance de erro nas estimativas de probabilidade de doença.

Sexto, se houver pacientes não diagnosticados, observar se foram feitos diagnósticos adicionais e se os desfechos são conhecidos. Quanto mais longo e completo o acompanhamento, maior a confiança na natureza benigna dos problemas, ainda que não diagnosticados.  1 a 6 meses em sintomas agudos e autolimitados; 1 a 5 anos em sintomas recorrentes ou progressivos.

Continuando o caso clínico descrito, dá-se ênfase ao uso consistente de uma avaliação inicial padronizada, com história clínica, exame físico e exames complementares bem feitos, para que se chegue ao diagnóstico final.

Resultados

Em muitos estudos de probabilidade de doença, os autores elaboram uma tabela com os diagnósticos feitos, junto de números e porcentagens. Pacientes podem ter mais de uma doença subjacente coexistindo e contribuindo para o problema clinico, e nessas situações com frequência autores identificam o diagnostico principal e tabulam separadamente as causas contribuintes.

Probabilidade

O autor do texto afirma que mesmo quando válidas, as frequências de doença encontradas nos estudos são apenas estimativas. Pode-se examinar a precisão das estimativas usando os intervalos de confiança (ICs); caso não fornecidos pode-se calcular com uma fórmula. A fórmula fica imprecisa quando o número de casos é 5 ou menos.

Ainda, é afirmado que se o limite de confiança cruzar seu limiar, o resultado pode não ser suficientemente preciso para conclusões sobre probabilidade de doença.

Como aplicar os resultados à atenção ao paciente?

O autor relembra que o objetivo do texto era avaliar a amostra selecionada para julgar a representatividade, e assim a validade dos resultados. Agora, portanto, é necessário fazer um julgamento diferente – a aplicabilidade a seus pacientes e sua prática:

- Os pacientes do estudo são suficientemente similares aos meus, ou são tão diferentes que devo desconsiderar os resultados? Em continuação do caso clínico, observa-se que a descrição dos pacientes do estudo soa suficientemente similar ao paciente em investigação.

- É possível que as probabilidades de doença tenham mudado desde que a evidências foram coletadas? (Evidências podem se tornar obsoletas, doenças podem se controladas e outras podem surgir).

Por fim, é dito que a utilização de frequências de doença de estudos como estimativa de probabilidade para pré-teste eleva certas possibilidades e diminui probabilidades para outros problemas.

PROGNÓSTICO: CAPÍTULO 18
Autores: Amauri João Orso Jr., Eduardo Vicente Germanos, Gabriel Toledo

No capitulo 18 do livro, os autores abordam à respeito da importância do prognóstico dos pacientes. Para isso, eles se valem de um cenário clínico de um paciente recém-diagnosticado com neuroblastoma, visando introduzir o leitor ao estudo do prognóstico de enfermidades em geral. Para isso, os profissionais da área da saúde podem fazer uso de ferramentas como o Medline.

Existem três grandes modos para os médicos ajudarem os pacientes, são eles: diagnosticando as patologias, administrando tratamento com melhor risco-benefício e dizendo-lhes o que será de seu futuro à respeito da enfermidade.  Quando se avalia uma doença, devem-se levar em consideração os fatores de risco e os fatores prognósticos. O primeiro são os fatores que aumentam as chances das pessoas desenvolverem determinada doença, enquanto o segundo são aqueles que alteram o prognóstico dos pacientes. Visando deixar mais claro, usa-se um exemplo, no qual o tabagismo é um importante fator de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão, porém não é um fator prognóstico em um paciente já diagnosticado com esse tipo de câncer. Para estimar o prognóstico eficiente são necessários estudos com grupos de pacientes similares com a utilização de métodos de estudos eficazes, como os estudos de Coorte, Caso-controle e Ensaios Clínicos Randomizados.

Para que os resultados dos estudos sejam válidos é necessário que a amostra de pacientes seja representativa, ou seja, os pacientes devem ser previamente selecionados por algum tipo de filtro antes de entrarem no estudo. Assim garantimos que a amostra represente o grupo populacional ao qual pretendemos aplicar o estudo. Também devemos levar em consideração a homogeneidade do grupo avaliado, fatores como idade e comorbidades, por exemplo, podem alterar o curso da doença.

O seguimento deve ser suficientemente completo para a validação do estudo. Caso um grande número de pacientes desista do estudo, isso compromete a veracidade dos resultados. É mister saber o desfecho de um número suficiente de casos com  o intuito de confirmar as pesquisas. Além disso, quanto mais objetivos os critérios de desfecho, menores as chances da ocorrência de viés.

Para o estudo de prognóstico ou de risco podem ser usadas as curvas de sobrevida, que são interpretadas como o número de eventos (ordenadas) ao longo do tempo (abscissas), por exemplo: um declínio acentuado da curva logo após um infarto agudo do miocárdio indica um prognóstico ruim nos primeiros meses; entretanto, ela tende a se horizontalizar demonstrando a melhora dele. Além disso, precisa-se ter precisão, para assim ter confiança nos estudos. Para isso, usam-se os intervalos de confiança (ICs) de 95%, os quais definem a possibilidade de ocorrer um determinado desfecho. Em geral, as curvas de sobrevida são mais precisas em períodos iniciais, sendo, portanto, de maior confiança nessa fase.

Os resultados dos estudos à atenção do paciente podem ser aplicados da seguinte maneira: primeiramente, é imprescindível o selecionamento de pacientes com patologias similares e nesses aplicar de maneira mais efetiva o tratamento estudado; em segundo lugar, deve-se acompanhar o enfermo por um período suficientemente longo, mesmo esse já estando curado, para evitar complicações que irão vir a ocorrer após o término do tratamento e evitar a sua reincidência; por fim, podemos utilizar dados prognósticos no manejo de pacientes na prática clínica, mesmo que o resultado não ajude na seleção do tratamento apropriado, pode ajudar o médico em algum tipo de aconselhamento para dar ao paciente ou familiar preocupado.

Sendo assim, o conhecimento do prognóstico para o acompanhamento e tratamento do paciente se faz de extrema necessidade, uma vez que eles nos auxiliam em nossas escolhas como profissionais, dando segurança em nossas atitudes e conforto ao paciente. O texto discutiu isso com muita precisão, nos mostrando a importância desses estudos para nossa atividade e algumas formas representativas dele, que nos auxiliam a entender melhor sua imprescindibilidade.

SISTEMAS DE APOIO À DECISÃO CLÍNICA: UMA ANÁLISE DE SEUS MECANISMOS E TESTE DE HIPÓTESES
Autores: Corine Menta, Gabriela Spessatto, Laisa Zanella, Muriel Manica
 

Sistemas de apoio à decisão clínica  (SADC)

Os Sistemas de Apoio à Decisão Clínicasão dispositivos de informação computadorizada que capturam e organizam dados para ajudar na tomada de decisão clínica baseada em evidências para atenção ao paciente. Eles podem servir de alerta, lembretes, críticas, interpretação de dados (ex.: ECG), predição de prognósticos, listagem de diagnósticos diferenciais e sugestão de condutas. Por meio da informática, os SADC ajudam no manejo de dados laboratoriais, de informações de farmácias e na localização de pacientes (internação-alta).

O objetivo dos SADC é melhorar a qualidade assistencial e os desfechos relevantes. Como mas interferem na atenção ao paciente, devem estar sujeitos às mesmas regras de teste que qualquer outra intervenção de atenção à saúde. Ou seja, é preciso saber se os resultados obtidos com cada SADC são válidos.

Nem sempre a randomização e outras estratégias para reduzir viés de ensaios clínicos são possíveis. Nesses casos, pode-se fazer uso de outros delineamentos. Dentre eles há o delineamento observacional (antes-depois), que compara desfechos ocorridos antes e depois da implementação de uma tecnologia. Esse modelo falha no sentido de que mudanças que ocorrem ao longo do tempo (ex.: mudanças gerais de condições de vida e de saúde) alteram a obtenção do dados, ameaçando a validade dessa abordagem. Parafortalecer o delineamento antes-depois, pode-se fazer associação do delineamento de série temporal, que é a interrupção da intervenção com o SADC várias vezes ao longo do tempo. Pesquisas demonstraram que nos períodos de intervenção, a adesão às diretrizes propostas melhorava, e nos períodos de grupo-controle (sem intervenção), a adesão às práticas propostas retornava ao início.
 

Quando se fala em SADC, o objetivo é pesquisar o comportamento do médico e da equipe de saúde. Assim, pode ser feita uma randomização individual de médicos ou de agrupamentos médicos. A randomização dos médicos pode ser feita com a formação de grupos menores de acordo com suas similaridades em inúmeros fatores, com uma alocação aleatória para a intervenção em cada grupo combinado. A outra forma é uma randomização simples de agrupamentos, que serão as unidades de análise.

É importante ressaltar que os participantes sejam, efetivamente, analisados nos grupos para os quais foram randomizados. Isso porque é comum que alguns médicos não utilizem o SADC, mesmo quando são designados a isso. A randomização só consegue equilibrar os grupos de acordo com seus determinantes de desfechos se os pacientes ou médicos forem analisados conforme o grupo para o qual foram randomizados (princípio da intenção de tratar). Mover ou excluir indivíduos após a randomização compromete o equilíbrio que a randomização de delineada para alcançar.

Outro fator importante é impedir que os grupos-controle sejam afetados pelos SADC, diminuindo o efeito da intervenção. Uma estratégia para evitar a exposição do grupo-controle ao SADC (contaminação) é designar médicos individuais para usarem o SADC e outros para tratarem os pacientes do grupo-controle.

Além da intervenção proposta, os grupos devem ser tratados igualmente. Os resultados são mais verídicos quando os pacientes, seus cuidadores e seus responsáveis são cegados ao tratamento, uma vez que o cegamento reduz o efeito placebo. Outro aspecto é que a observação sobre o grupo do SADC, e não sobre o grupo-controle, pode fazer com que o desempenho dos participantes melhore, por saberem que estão sendo observados (efeito Hawthorne) ou avaliados (efeito sentinela). Os médicos devem considerar as possibilidades desses efeitos e verificar se houve, no estudo, estratégias para minimizá-los.

Sempre que se fala em estudos realizados sobre um novo tratamento ou um novo medicamento, deve-se pensar que para os pacientes se beneficiarem, um SADC (sistema de apoio à decisão clínica) deve mudar o comportamento do médico, mas não ter influência alguma sobre desfechos de saúde do paciente.

Existem dois elementos importantes componentes de um SADC: a lógica que foi incorporada e a interface usada para apresentar a lógica. Um SADC para poder ser administrado por equipe de pesquisa ou clínica remunerada e para ser exportado a um novo local deve ter a capacidade de ser integrado a sistemas e programas de informação existentes. Além disso, os usuários devem ser capazes de aceitar o sistema e mantê-lo atualizado.

Um sistema bem sucedido é facilmente integrado ao fluxo de trabalho, economiza tempo e é neutro com relação ao tempo para o médico. Muitos aplicativos bem sucedidos de SADC são elaborados sobre sistemas computadorizados customizados e podem, muitas vezes, precisar de alguém ( um técnico, por exemplo) que deseje e possa introduzir o sistema que consiga customizá-lo para uso, que resolva problemas e eduque e estimule outros a usarem o sistema.

Outro fator que também é questionado quanto à instalação de um SADC refere-se a seu custo,que é muito mais alto do que os custos iniciais de hardware, software. Mas deve-se enfatizar que é um investimento institucional sábio e que é provável que tendências atuais rumo ao manejo de informação mais eficiente permaneçam no mundo da saúde. É um feito complexo mas que tende a auxiliar muito às decisões e condutas dos profissionais, proporcionando melhores condições de saúde aos pacientes.

Percebe-se então a partir desse capítulo a importância da atualização da medicina e como são necessários sistemas que favoreçam esse processo. O SADC vem para auxiliar e agilizar a decisão clínica. Muitos profissionais podem, às vezes, não aceitar o sistema. É preciso deixar claro aos usuários que eles poderão contar com a disponibilidade do sistema sempre que precisarem e que o tempo de resposta será muito rápido.

Testes de hipóteses

Hipótese nula

Sugere que não existe diferença entre os tratamentos comparados. Começa-se com a suposição de que os tratamentos sejam igualmente efetivos e a partir daí se analisa. Conforme o estudo vai sendo feito, essa hipótese nula vai se alterando e a diferença entre os grupos de tratamento e de controle pode tornar-se suficientemente grande e os clínicos abandonarão a crença na hipótese nula. O acaso é responsável pela variabilidade nos resultados.

O valor P
Comete-se um erro tipo I quando pensamos haver diferença entre o grupo controle e o grupo tratamento, quando, na verdade isso não ocorre. Para evitar que isso ocorra, é preciso haver métodos que avaliem a improbabilidade de que os resultados sejam ao acaso, e também para avaliar os riscos de cometer um erro tipo I.
Convencionalmente, adota-se o valor P, que corresponde à possibilidade de a hipótese não ser ao acaso. Quanto mais o valor P for <0,05, mais improvável de os resultados serem ao acaso. Já se for >0,05, a hipótese nula não deve ser descartada.

Erros tipo I e tipo II
Comete-se um erro tipo I quando, mesmo com valor P <0,05 , não existem eventos verdadeiros no resultado. Um exemplo seria o resultado falso positivo.
Comete-se um erro tipo II quando,mesmo com valor P > 0,05 , os eventos são verdadeiros. Um exemplo seria o resultado falso negativo. Nessa situação, estaríamos classificando um resultado como inútil quando, na verdade, ele é efetivo.
Erros tipo II são cometidos, geralmente, quando há falha na quantidade de eventos analisados. Quanto maior for a amostra, menor chance de cometê-los. Quando o risco de haver erro tipo II é muito alto, dizemos que o estudo tem um poder inadequado.
Quando um estudo não consegue rejeitar a hipótese nula, ou seja, P > 0,05, pode-se analisar se a quantidade de eventos analisados (poder de ensaio) era suficiente. Quanto maior for a distancia do valor P de 0,05 para mais, maiores são as chances de os investigadores terem perdido um efeito verdadeiro do resultado.

Ensaios de não inferioridade
São aqueles estudos feitos para testar se um novo tratamento – mais barato- , mesmo não sendo melhor que o atual, é mais fácil de administrar ou menos tóxico.
É preciso certificar-se de que a amostra possui tamanho suficiente para que não haja erro b: concluir que os tratamentos são equivalentes.

Desfechos contínuos
Ocorre quando os resultados podem diferir entre si de maneira tênue.

Testes múltiplos
Há grande potencial de erro nos testes de diferença feitos por randomização bem conduzida. As conclusões de um estudo podem não ser efetivas de houver muitas perguntas sendo testadas por muitas hipóteses de forma concomitante. Ou seja, sempre que houver maior número de hipóteses envolvidas, os resultados podem não ser significativos, pois cada possibilidade pode possuir benefícios próprios. Esse tipo de teste pode funcionar quando é definido um único desfecho primário do qual serão analisadas as conclusões mais importantes, ou quando se é definido um teste global que combine os desfechos diferentes com uma única medida.

O conceito de chance pode ser utilizado em determinado evento para medir a proporção de probabilidade de um ou outro resultado; no contexto médico, é indispensável definir a razão de chances (OR) para o desfecho de uma terapêutica, os efeitos adversos de uma conduta, enfim. Dessa forma, a OR é uma alternativa para estimar as chances de um evento acontecer ou não, para tal, divide-se o número de pacientes em um grupo com o evento pelo grupo sem o evento, a razão de chances em um grupo para as chances no outro grupo é a OR. Para converter chances em riscos basta dividir as chances por (1 mais aquelas chances). Da mesma maneira que chamamos a razão de chances de OR, a razão de riscos é chamada RR, usa-se preferencialmente a OR por sua vantagem estatística de ser independente a condições arbitrárias.

Em medicina é comum uma proximidade dos valores de OR e RR, principalmente para taxas de eventos baixa, ou quando a magnitude do efeito do tratamento for pequena; nesses casos a decisão por uma medida relativa a outra provavelmente terá pouca influência no tratamento.

A análise de riscos e chances pode ser feita sobre ensaios clínicos randomizados com grupos aleatórios de pacientes separados em dois: grupo de intervenção e grupo controle, ou por estudos de coorte prospectiva, quando não há controle da exposição ou do tratamento. Já em estudo de caso-controle, o grupo de amostragem selecionado não deve ser exposto ao tratamento ou ao fator de risco, mas sim, que tenham experimentado ou não um desfecho relevante, o que se busca, nesses casos é a incidência de determinado fator em um dos grupos e não em outro. Pode-se pesquisar, por exemplo, se câmaras ou lâmpadas de bronzeamento aumentam o risco de melanoma na pele, tanto por estudo de caso-controle, ensaios randomizados ou coorte prospectiva, mas deve-se considerar a possibilidade de relação dos resultados com o acaso, o que requer estudos confirmatórios adicionais.

A importância de estarmos atualizados sobre os assuntos da área de atuação profissional depara-se com a necessidade de fazer uma análise correta e coerente de artigos e publicações científicas. Para tanto, é preciso compreender alguns termos técnicos.

Saber o valor p nos auxilia na identificação de estudos que tiveram seus resultados ao acaso, assim conseguimos detectar a importância desses resultados e se poderemos aplicar esses conhecimentos ao nosso dia a dia.  Assim também ocorre com os erros tipo I e tipo II, que analisam as probabilidades de haver falsos positivos ou falsos negativos, tornando a informação mais ou menos relevante.

No caso de ensaios de não inferioridade, podemos conhecer métodos mais viáveis de tratamento para nosso paciente - tanto em termos econômicos como facilidade de administração e redução de toxicidade – em detrimento de qualidade. Com isso, podemos escolher a melhor opção de fármacos para determinadas patologias e seu custo-benefício.

Se observamos desfechos contínuos, compreendemos que os resultados obtidos não possuem grandes variantes entre si, e, assim, percebemos a importância de outras fontes ou outros estudos com diferentes comparações para escolha do tratamento, por exemplo.

Do mesmo modo, se soubermos o conceito de teste múltiplo (múltiplas comparações entre mesmos grupos), conseguimos determinar a relevância dos achados desse estudo para a aplicação diária, já que as variantes analisadas devem estar todas presentes nos pacientes reais para conseguirmos aplicar todos os resultados do estudo.

Por fim, o médico consciente dos conceitos citados e das variáveis de riscos e chances envolvidas no seu exercício profissional diário terá maior possibilidade de acerto em suas condutas e determinações, afinal, uma análise racional da dos dados de ensaios clínicos, artigos e da própria literatura médica oportuniza uma seleção adequada dos resultados mais efetivos e seguros. O bom profissional de saúde é aquele bem informado sobre os métodos de análise de dados científicos e, sobretudo, aquele que age conforme as evidencias médicas de qualidade.

TÓPICOS AVANÇADOS EM APLICAÇÃO DOS RESULTADOS DE ENSAIOS TERAPÊUTICOS
Autoras: Amanda Tronco, EllexandraAnater, GeorgiaChichelero e Mariana Galupo

Aplicando os resultados em pacientes individuais

Optar pela medida terapêutica mais eficaz inclui estar ciente das mais diversas alterações que a mesma apresenta frente a diferentes indivíduos. Para isso, o médico ao realizar sua decisão deve avaliar como aplicar os resultados dos ensaios clínicos a pacientes individualmente. Para chegar a melhor conclusão de