JOHN MENKES

Caroline Knak, Frederico Oppermann Lisboa, Guilherme Pereira Simor, Maitê Pedrotti¹

Resumo: As descobertas de John Hans Menkes proporcionaram e propiciam à comunidade médica maior conhecimento sobre a neurociência pediátrica. Suas pesquisas foram importantes, uma vez que após seus estudos duas novas patologias foram identificadas: a Doença de Menkes I e II. Nessa perspectiva, John Menkes tornou-se um expoente na conquista de novos conhecimentos no que tange a neuropediatria e suas correlações clinicas e patológicas. Além de suas descobertas, ele promoveu pesquisas no campo da neurologia pediátrica através da UCLA (Universidade da Califórnia, em Los Angeles), na qual atuava como chefe da neurologia pediátrica. Dessa forma, considera-se Menkes um dos maiores estudiosos a respeito da neurociência pediátrica e de acordo com o Dr. Raman Sankar (atual chefe de Neurologia Pediátrica na UCLA). "Ele foi um verdadeiro pioneiro no campo. Ele era um dos gigantes.”. Sendo assim, os estudos de John H. Menkes serão explorados por meio de uma pesquisa histórico- interpretativa, a qual terá suas informações analisadas e compiladas (em encontros semanais durante o primeiro semestre de 2013 pela equipe de acadêmicos do III nível da Medicina da Universidade de Passo Fundo), tendo como objetivo analisar a vida e o legado de John H. Menkes; suas contribuições à comunidade científica e seu consequente impacto na prática médica vigente.

Palavras-chave: John Hans Menkes. Neurociência. Doença de Menkes. Neurologia Pediátrica.

Summary: The discoveries of John Hans Menkes provided and still provide to the medical community greater insight into pediatric neuroscience. Their research was important because after his studies, two new diseases have been identified: Menkes Disease I and II. In this perspective, John Menkes became an exponent in the conquest of new knowledge regarding the pediatric neurology and its clinical and pathological correlations. In addition to his findings, he promoted research in pediatric neurology by UCLA (University of California, Los Angeles), which served as chief of pediatric neurology. Thus, it is considered one of the greatest researchers in pediatric neuroscience and according to Dr. Raman Sankar (current head of Pediatric Neurology at UCLA). "He was a true pioneer in the field. He was one of the giants.." Thus, studies of John H. Menkes will be explored through a historical-interpretative, which will have your information reviewed and compiled (at weekly meetings during the first half of 2013 by a team of academics from the level III of Medicine, University of Passo Fundo), aiming to examine the life and legacy of John H. Menkes, their contributions to the scientific community and its consequent impact on current medical practice.

Key-words: John Hans Menkes. Neuroscience. Menkes Disease. Pediatric Neurology.
1. Introdução
Em meados da década de 1960, a existência de uma doença letal que acarretava a deterioração do sistema nervoso, atraso mental e outras deformidades, veio a ser melhor estudada e o que antes pronunciava um péssimo prognóstico, acabou por ser compreendida. A descoberta de tal patologia creditou-se a John Hans Menkes (médico e cientista), e a doença acabou por levar o nome de seu descobridor – Doença de Menkes. Através da descoberta, conseguiu-se fazer o diagnóstico precoce e, sobretudo, dar início a tratamentos que possibilitaram atenuar as sequelas oriundas dessa doença, minimizando, assim, o problema em questão. Ademais, percebe-se que John Menkes teve papel decisivo no campo da neuropediatria, de forma a afirmar a importância de sua descoberta para a comunidade médico-científica, justificando-se, assim, a relevância da investigação e revisão de seus estudos no presente artigo.

A partir disso, busca-se, neste artigo, avaliar as descobertas do Doutor John Menkes, com ênfase nos benefícios que seu estudo trouxe para a comunidade médico-científica e para crianças que apresentam características semiológicas semelhantes às que suas pesquisas expuseram. O estudo foi desenvolvido por meio de busca ativa em leitura, seleção, síntese e análise de artigos, endereços e arquivos eletrônicos, livros e periódicos por parte dos acadêmicos de Medicina da Universidade de Passo Fundo com orientação e supervisão de outro acadêmico monitor e dos professores do Módulo Educação e Ética Médica, sendo realizado durante o primeiro semestre de 2013.

2. Biografia do Autor
John H. Menkes nasceu em 20 de dezembro de 1928, em Viena, cursou o ensino médio em Wesley College, em Dublin, na Irlanda, e continuou sua educação na Dorsey da High School depois que sua família emigrou para Los Angeles. Na USC, ele ganhou seu bacharelado e mestrado em química orgânica e recebeu seu diploma de medicina da Johns Hopkins University School of Medicine, em 1952., em Baltimore, nos Estados Unidos da América - realizando, posteriormente, sua residência, em neurologia pediátrica, no Instituto Neurológico de Nova York do Centro Médico Columbia-Presbyterian (TODAY.UCLA.EDU, 2008).

Dentre suas muitas realizações, a descoberta da doença de Menkes - uma doença rara causada por uma enzima defeituosa que bloqueia o metabolismo do cobre - é uma das mais relevantes para os achados médicos. Ela afeta cerca de uma em 250 mil crianças (HARRISON, 2013). Além de estudar esse distúrbio e denomina-lo, o neuropediatra também escreveu três romances e três peças de teatro mais tarde em sua carreira. Todos os três foram produzidos em Los Angeles, e um deles, um drama sobre o Holocausto intitulado "The Last Inquisitor", conquistou o Prêmio Drama-Logue. Segundo seu sucessor, Dr. Raman Sankar, o atual chefe de neurologia pediátrica, "John Menkes era uma pessoa notável, um médico extraordinário, cientista, mas também um dramaturgo e romancista.” (TODAY.UCLA.EDU, 2008).

Ele chegou a UCLA (Universidade da Califórnia e Los Angeles), em 1966, para chefiar a primeira divisão de neurologia pediátrica na Costa Oeste. Anos mais tarde, o cientista deixou a universidade para criar a sua própria prática em Beverly Hills e também serviu como testemunha, perito em vários processos judiciais por autores que alegaram que seus filhos tinham sido prejudicados por uma vacina.

O pesquisador é revitalizado por sua terceira esposa, Myrna, dois filhos, Simon de Atlanta e Rafael de Manhattan Beach, uma filha, Tamara de Los Angeles, um enteado, Gregory Stogel de Praga, República Checa, uma enteada, Sydney Simon de Los Angeles; e uma neta, Madeleine.

Menkes veio a falecer em 22 de novembro de 2008 em Los Angeles, devido a um câncer e suas descobertas e ações geradas para a humanidade vão estar sempre nos agradecimentos da história da medicina (TODAY.UCLA.EDU, 2008).

3. Trajetória Histórica
3. 1 Método de Descoberta:  Urina Infantil

Dr. John H. Menkes, o neurologista pediátrico que identificou a doença de Menkes, era estagiário no Hospital Infantil de Boston, em 1951, quando relacionou o odor incomum da urina de bebês com a doença que os atingia. Menkes realizou a primeira descrição da doença, todavia não havia urina suficiente para isolar a substância química responsável pela alteração.

Somente anos mais tarde, J. H. Menkes conseguiu isolar grandes quantidades de aminoácidos de cadeia ramificada na urina, responsáveis pelo odor. Foi comprovado então que a desordem era causada por um defeito enzimático, que impede a desagregação dos ácidos aminados. As crianças acometidas pela síndrome, descrita pela primeira vez em 1962 por John Hans Menkes, além de outros sinais e sintomas, apresentavam seus cabelos espessos e frágeis como "fios de uma esponja de aço", tornando a síndrome também conhecida como "doença dos cabelos crespos". Devido à sua descoberta, Menkes tornou-SE uma figura importante dentro da neurologia pediátrica (Latimes, 2008).

3.2 Bioquímica da Doença de Menkes

A doença de Menkes (DM) é uma doença multisistêmica, neurodegenerativa, de caráter recessivo, ligada ao X, associada a uma desordem no transporte do cobre. A mutação genética responsável pela doença foi identificada no gene ATP7A, localizado no braço longo do cromossomo X (Xq13.3) e que codifica uma enzima transportadora de cobre chamada ATPase do tipo P, essencial ao metabolismo e transporte do cobre intracelular. Mais de 200 mutações diferentes já foram descritas, sendo que 1/3 dos pacientes apresentam mutações novamente (Fister, 2013).

A doença foi descrita inicialmente em 1962 por Menkes em crianças do sexo masculino e da mesma família. Existem alguns relatos de crianças do sexo feminino acometidas, embora a maioria dos pacientes possuem o X normal do cromossoma inativo.

Os achados clínicos da DM são consequência direta da disfunção das várias enzimas que utilizam o cobre como cofator (Tumer & Moller, 2010):

Enzima - Função - Consequência da Deficiência:

1) Superóxido-desmutase - Desintoxicação dos radicais livres – crises convulsivas /espasticidade, Degeneração da mielina.

2)  Tirosinase - Produção de melanina - Hipopigmentação

3) Lisil-oxidase - Formação de tecido conjuntivo - Alterações no tecido conjuntivo (vasculares, pele, ossos)

4) Citocromo C-oxidase - Respiração mitocondrial – Hipotermia, Fraqueza muscular, Ataxia.

5) Dopamina B-hidroxilase- Produção de catecolaminas – desequilíbrios hipotalâmicos (hipotensão, hipotireodismo, sonolência, desidratação).

6) Ceruroplasmina - Transporte de cobre e ferro – diminuição dos níveis séricos de cobre e deficiência de ferro.

A redução, ausência ou comprometimento funcional da ATPase do tipo P leva ao acúmulo de cobre no  citosol de muitas células - ATPase é uma proteína transmenbrana que faz o transporte de intra para extracelular do cobre (Kandel, 2000).

Alguns autores consideram dois tipos de apresentação: formas clássica e leve. A forma clássica é caracterizada por alterações neurológicas graves e com prognóstico fatal em torno dos três anos de vida. Na forma leve, os pacientes apresentariam maior sobrevida e sintomas neurológicos mais brandos (Tumer, 2012).

A característica do cabelo do paciente apresentado induziu a suspeita diagnóstica e a solicitação da dosagem de cobre. A maioria das crianças portadoras não apresenta sinais da doença durante os primeiros meses de vida. Logo após este curto período assintomático, as crianças passam a apresentar rápido declínio no desenvolvimento psicomotor e no crescimento.

As manifestações cutâneas da doença de Menkes incluem alterações no cabelo, pigmentação e elasticidade da pele. Ao nascimento o cabelo parece normal, mas aproximadamente aos três meses de idade o cabelo e as sobrancelhas tornam-se progressivamente enroscadas, de aspecto grosseiro e de tonalidade mais clara. O cabelo torna-se frágil e facilmente quebradiço, resultando em um aspecto de alopecia generalizada. Foram descritas várias alterações capilares, sendo as mais frequentes a tricorrexe nodosa (fratura do folículo capilar a intervalos regulares) e o pili torti (torção anormal do folículo sobre o seu próprio eixo). São comuns os achados de hipopigmentação da pele e do cabelo (García, 2012).

Os pacientes tipicamente se apresentam com crises epilépticas, retardo no desenvolvimento motor e cognitivo, ataxia, hipotermia, hematomas subdurais espontâneos, hipotonia axial e hipertonia de membros, além de dificuldades de amamentação.

A doença de Menkes é degenerativa e a mutação genética responsável pela patologia foi pela primeira vez identificada em 1993. Trata-se de um defeito na produção de uma proteína envolvida no transporte do cobre, terceiro composto mais presente no organismo humano. O diagnóstico da doença pode ser feito através da avaliação da concentração sérica de cobre e de ceruloplasmina, em que ambas estarão reduzidas. Além disso pode ser realizado um estudo genético do individuo e, também, estudos neurofisiológicos (RNM de crânio possivelmente identificará atrofia; eletroencefalograma  apresentará desorganização da atividade de base e atividade irritativa) e biópsia muscular (se verifica atrofia de fibras musculares). Tudo isto pode auxiliar na obtenção de um diagnóstico mais preciso (Rowland, 2002).

3.3 Genética da Doença de Menjes: a localização cromossômica Xq12-q13

O diagnóstico é geralmente suspeito quando as crianças apresentam alterações neurológicas típicas e alterações concomitantes características do cabelo (curtos, esparsos, grossos, encaracolados, geralmente levemente pigmentado). Instabilidade da temperatura e hipoglicemia podem estar presentes no período neonatal.

Esses transportes deficientes de cobre ocorrem devido mutações no gene que codifica as enzimas responsáveis por eles, como lisil oxidase e dopamina beta hidroxilase. Esse gene (ATP7A) está localizado no braço longo do cromossomo X, no Xq13.3, e seu produto é o aminoácido ATPase, que possui 17 domínios (CENTRO DE GENOMAS.COM.BR).

A síndrome de Menkes está ligada a mutações no gene ATP-7 A, localizado em Xq13.3, que codifica para uma proteína intracelular de transporte do cobre. As síndromes de Menkes e do ''corno occipital'' são alélicos. A deficiência de cobre livre resultante altera o funcionamento das enzimas dependentes de cobre, provocando os sintomas da doença. hipotermia durante os primeiros meses de vida. A gliose leva ao desenvolvimento de microcefalia. A osteoporose está também presente. Desenvolvem-se aneurismas nos vasos longos e sinuosos com lúmens irregulares, provocando hemorragias sub-durais, cerebrais e intestinais.

Quanto ao diagnóstico da síndrome, esse baseia-se na determinação da concentração de cobre no soro (baixa) e em fibroblastos (elevada). A morte ocorre geralmente precocemente na infância, sendo que a idade de início da doença compreende o período neonatal/infância.

3.4 Fisiopatologia da Doença de Menkes

Dentre os elementos mais abundantes do corpo humano, após o ferro e o zinco, está o cobre, necessário para a função normal de várias enzimas que participam de processos metabólicos importantes. O cobre está envolvido na respiração celular (citocromo c oxidase - COX), na biossíntese de neurotransmissores (dopamina β-hidroxilase), na captura de radicais livres (superóxido dismutase), na reticulação de elastina, colágeno (lisil oxidase) e queratina (oxidase sulfidrila) e na produção de melanina (tirosinase). Ainda pode estar associado com a mielinização na regulação do ritmo circadiano, e pode também ser necessário para a coagulação e a angiogênese. (Tumer & Moller, 2010)

O cobre, na dieta alimentar, é absorvido a partir do lúmen intestinal por meio da barreira da mucosa para o fluido intersticial e sangue portal. Os transportadores de metais inespecíficos, DMT1, ATP7A e CTR1, estão envolvidos neste processo em vários estágios. A partir do sangue, o cobre é transportado, principalmente, ao fígado e, em menores quantidades, ao rim e a outros tecidos, incluindo o cérebro. No fígado, que é o órgão central de armazenamento de cobre e na homeostase, o cobre é segregado para o sangue ligado a ceruloplasmina ou excretado para a bile e ambos os processos são controlados por ATP7B.

No cérebro, no entanto, os detalhes do transporte de cobre ainda são desconhecidos. Sabe-se o cobre é transportado para o cérebro através da barreira sangue-cérebro no endotélio cerebral e a barreira de fluido cerebrospinal no sangue no plexo coroide.

Embora essencial, devido às suas propriedades químicas, o mesmo metal pode ser altamente tóxico ao ser humano, uma vez que existe em dois estados de oxidação, Cu (I) e Cu (II) e pode resultar na produção de radicais livres, que têm efeitos prejudiciais sobre os componentes celulares (Devlin, 2007).

No citoplasma, o cobre está ligado a proteínas pequenas, tais como metalotioneína ou acompanhantes específicos de cobre, e, assim, a célula é protegida contra os efeitos tóxicos do íon livre.

Em quase todos os tecidos, exceto fígado e cérebro, vai-se acumular níveis anormais de cobre, porém, embora elevado, o nível de cobre não atinge um estado tóxico na Doença de Menkes. Isto se deve, em parte, devido à absorção intestinal de cobre já diminuída, uma vez que o defeito na exportação de cobre a partir do epitélio da mucosa e, em parte, devido ao papel eliminador de metalotioneína.

No fígado de pacientes com Doença de Menkes, o baixo teor de cobre deve-se a exigência do metal em outros tecidos. Já a razão para o baixo teor de cobre no cérebro dos doentes ainda não é bem compreendida, porém, provavelmente, seja porque o cobre esteja preso em ambas as barreiras (sangue – cérebro / hemato – fluído cerebroespinal), enquanto neurônios e células gliais são privados de cobre (Fister, 2013).

3.5 Tratamento da Doença de Menkes
A Doença de Menkes é progressiva e conduz à morte no início da infância nas suas formas mais graves, embora alguns pacientes sobrevivam mais de 5 anos de idade. O tratamento em casos graves é principalmente sintomático e relatórios clínicos sugerem que este seja um fator importante no aumento da sobrevida. No entanto, o cuidado médico e, possivelmente, a administração de cobre, podem prolongar a vida útil em até 13 anos ou mais. Pesquisas recentes relataram um número de pacientes com DM severamente afetados com longa sobrevida (Araújo, 2009).

O objetivo de um tratamento específico para a MD é fornecer cobre extra para os tecidos e enzimas cobre-dependentes. A administração oral de cobre é ineficaz, uma vez que, como o cobre é preso no intestino, ele deve ser completado ou por via parentérica ou por via subcutânea. Entre os compostos de cobre disponíveis, a histidina de cobre revelou-se o mais eficaz (Tumer, 2012).

Os pacientes submetidos ao tratamento apresentaram claramente um curso neurológico mais suave, sem convulsões, ataxia leve a moderada e desenvolvimento intelectual quase normal. Alguns problemas relacionados à insuficiência autonômica, tais como hipotensão postural e diarréia crônica persistiram. O tratamento de com cobre-histidina, no entanto, não pode impedir anomalias do esqueleto, desenvolvendo-se, assim, algumas características comuns aos pacientes (MEDSCAPE.COM).

Sabe-se, no entanto, que o tratamento de cobre-histidina não pode ser aceito como uma cura definitiva para a Doença de Menkes, apesar de alguns relatarem resultados bem sucedidos (MEDSCAPE.COM).

4. Impacto Atual
A doença de Menkes, caracterizada pela desordem do metabolismo do cobre, foi descoberta e descrita pela primeira vez em 1951, por John Hans Menkes, ao analisar exames laboratoriais juntamente com o exame clínico de um jovem paciente. Essa doença, responsável por uma mieloneuropatia ou mielopatia, causa uma disfunção no crescimento e desenvolvimento, bem como degenerações focais do cérebro e cerebelo.

Estudos realizados comprovam que esta é uma patologia de extrema raridade, com uma incidência de 1/300.000 nascidos vivos e que, nos EUA, menos de 200.000 pessoas são afetadas por tal patologia. Antes de Menkes ter realizado a descoberta desta enfermidade, o prognóstico era péssimo, apresentando sobrevida curta e qualidade de vida ruim. Através dos estudos de John Menkes, conseguiu-se fazer o diagnóstico precoce, e sobretudo, iniciar tratamentos que possam atenuar as sequelas oriundas dessa doença, além de aumentar a sobrevida dos pacientes, minimizando, assim, o problema em questão.

Ademais, percebe-se que John Menkes teve papel decisivo no campo da neuropediatria, de forma a afirmar a importância de sua descoberta para a comunidade médico-científica

5. Conclusão
Por meio das informações aqui compiladas, tornou-se clara a importância dos estudos de John H. Menkes, uma vez que a Doença de Menkes surge com uma grande taxa de mortalidade.  Apesar de ser uma doença de caráter genético raro, a elucidação dessa patologia torna-se imprescindível na atividade médica, já que as complicações à ela inerentes são de ampla repercussão.

Com esse artigo, enfatizamos os aspectos bioquímicos, fisiológicos, patológicos e epidemiológicos que estabelecem diversos sinais e sintomas clínicos característicos dessa doença. Vale ressaltar que através do conhecimento do metabolismo do cobre e suas implicações, foi possível esclarecer de maneira transcendente que falhas, em apenas um metabólito, são capazes de acarretar tamanha enfermidade.

Com as informações existentes na atualidade - somados aos antigos achados de Menkes a cerca dessa patologia -, o tratamento e as medidas terapêuticas podem ser mais eficazes e diminuir gradativamente o número de complicações e óbitos relacionados a essa enfermidade. Dessa maneira, entendemos este estudo como mais um alicerce para o conhecimento médico e científico, beneficiando não somente esses, mas principalmente a população como um todo.

6. Referências Bibliográficas
ARAÚJO, A.P.C. et al. Doença de Menkes: Relato de caso. Revista Brasileira de Neurologia, v. 45, n.4,  p. 44-46, out/dez, 2009.

Centro de Genomas: Doença de Menkes. Disponível em: <http://www.centrodegenomas.com.br/m607-1/doenca_de_%20>. Acesso em: 11 mai. 2013.

DEVLIN, Thomas M.. Manual de Bioquímica com correlações clínicas. 1. ed. São Paulo: Editora Bluncher, 2007.

FISTER, P. et al. Menkes kinky hair disease (Menkes syndrome). A case report. 2006. Disponível em: <http://www.zsd.si/ACTA/PUBLIC_HTML/acta-apa-06-3/4.pdf>. Acesso em: 8 jun. 2013.

GARCÍA, Léon. et al. The T1048I mutation in ATP7A gene causes an unusual Menkes diseases presentation. 2012. Disponível em: <http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-2431-12-150.pdf>. Acesso em: 18 mai. 2013.

HARRISON, Rick. Molecular mechanisms of copper metabolism and the role of the Menkes disease protein. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9890194>. Acesso em: 28 mai. 2013.

In Memoriam: Dr. John H. Menkes. Disponível em: < http://www.today.ucla.edu/portal/ut/in-memoriam-dr-john-h-menkes-72408.aspx>. Acesso em 25 mai. 2013.

KANDEL, Eric R. et al. Principles of Neural Science. 4. ed. United States of America: McGrau-Hill, 2000.

MEDSCAPE.COM Menkes Disease. Disponível em: <http://emedicine.medscape.com/article/1180460-overview>. Acesso em: 18 mai. 2013.

ROWLAND, Lewis P. Merritt Tratado de Neurologia. 10.ed. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan S.A., 2002.

TUMER, Zeynep. An overview and update of ATP7A mutations leading to menkes disease and occipital horn syndrome. 2012. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23281160>. Acesso em: 12 mai. 2013.

TUMER, Zeynep.; MOLLER, Lisbeth B. Menkes disease. 2010. Disponível em: <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2987322/>. Acesso em: 7 jun. 2013.
______________________________________________________

¹Artigo escrito com a colaboração de Dandara Southier e com a orientação dos professores do módulo Educação e Ética Médica da FAMED UPF, 2013.