1989: BISHOP e VARMUS
Artigo científico escrito por:
SCHNEIDER, Wagner
SEGALIN, Willian
(Foto:J. Michael Bishop)
RESUMO
Esse artigo tem por finalidade apresentar um pouco da vida dos nobres cientistas: Mike Bishop e Harold Varmus, alem de mostrar um pouco de suas realizações que receberam o reconhecimento da sociedade cientifica com o Premio Nobel. O interesse pela medicina surgiu de duas maneiras diferentes para esses cientistas.Harold Varmus iniciou a faculdade com interesses em psiquiatria e em saúde internacional, alem de desejos de clinicar fora de seu pais. Diferentemente de Mike Bishop, que nao tinha interesse na medicina praticante. No começo da faculdade ambos não mostravam interesse em pesquisa cientifica, mas com o passar dos anos, através de palestras e contatos com outros cientistas, o interesse nesse assunto floresceu. Foi na década de 70 que Bishop e Varmus encontraram-se na Universidade de São Francisco iniciaram os trabalhos de pesquisa em Microbiologia e Imunologia, trabalhos os quais, devido a sua importância, foram premiados com o Premio Nobel em Medicina do ano de 1989. Descobriram que, em geral, as células cancerosas parecem ser dependentes de um ou poucos oncogenes, genes que desempenham papéis importantes na formação de tumores, quando afetados por mutações. ativados para manter sua condição oncogênica. Tal constatação abriu caminho para que cientistas anunciassem a possibilidade de combater as células cancerosas com uma combinação de drogas que seriam direcionadas para essas células.
SUMMARY
This article has the object of showing a little bit of the life of the scientists: Mike Bishop and Harold Varmus, besides showing their achiveiments that receive the scientist society appreciation with the Nobel Prize. The interest for medicine appear in two different ways for them. Harold Varmus began Medicine School with interest in psychiatrist and in international health, besides wishes to practice medicine abroad. With Bishop was different, he hadn’t wishes to practice medicine. In the beginning of the college both of them didn’t show any interests in scientific research, but in the course of time, though lectures and contacts with other scientists, the interest in this subject appear. It was in the 70’s that Bishop and Varmus met in the UCSF and initiate their research in microbiology and immunology, for the importance of this recearches they got the Nobel Prize in 1989. They discovered that the cancer cells seems to be dependent of one or more oncogenes, genes that perform important roles in tumors formation , when affected by mutations, activated to keep its oncogenic condition. This verification open new ways for scientists to announce the possibility to combat cancer cells with a combination of drugs that would be directed to these cells.
PALAVRAS-CHAVE
Prêmio Nobel, Harold E. Varmus, Mike Bishop, Oncogenes, Retrovirus
INTRODUÇÃO
Diante da revolução medico-cientifica em que se vive hoje, a genética tem desempenhado um papel fundamental na descoberta de novas patologias. Foram cientistas como Mike Bishop e Harold Varmus, em suas pesquisas com retrovirus e oncogenese, que iniciaram uma serie de pesquisas que revolucionaram a medicina. Pesquisas essas que culminaram com o Premio Nobel de Bishop e Varmus.
BIOGRAFIA
Harold E. Varmus:
Harold E. Varmus,nasceu no dia 18 de dezembro de 1939, na costa sul do estado de Long Island. O seu avo, Jacob Varmus, deixou uma aldeia de nome incerto perto de Varsóvia logo após a volta do século para se tornar um fazendeiro em Newburgh, Nova Iorque, e depois chapeleiro em Newark, Nova Jersey. A esposa dele, Eleanor, foi uma vítima da epidemia de gripe de 1918, quando seu pai tinha onze anos. Seus avos maternos, Harry e Regina Barasch, vieram de aldeias rurais ao redor de Linz, Áustria, para fundar a loja de roupa para crianças, ainda em existência, em Freeport, Nova Iorque. Como filhos de imigrantes, seus pais tiveram uma educação notável, seu pai, ( Frank) na Faculdade de Harvard (até que dificuldades financeiras lhe exigiram que abandonasse,depois de dois anos a escola) e a Escola Medica de Tufts, e sua mãe (Beatrice) na Faculdade de Wellesley e a Escola de Assistência Social de Nova Iorque.
Três anos antes de seu nascimento,seus pais se instalaram em Freeport, a cidade natal de sua mãe onde seu pai praticava medicina geral, enquanto sua mãe viajava diariamente a um trabalho a serviços sociais na Cidade de Nova Iorque. Com a entrada dos Estados Unidos na Guerra, porém, seu pai foi nomeado para um Hospital de Força aérea perto do Parque Winter, Flórida, e suas primeiras recordações eram extensas praias e pesca em um lago com jacarés. A família de Varmus permaneceu na Flórida ate 1946. Nesse ínterim, nasceu sua única irmã, Ellen Jane; ela é agora conselheira genética e mãe de três filhos, em Berkeley, Califórnia.
Seu desenvolvimento em Freeport era pouco exigente e em muitas formas privilegiado. As escolas públicas às que ele freqüentou, raramente o inspiravam intelectualmente, apesar de desfrutar de um pequeno circulo de amizades interessantes.
O fato mais decisivo em sua história intelectual ocorreu no outono de 1957, quando entrou na Faculdade de Amherst, onde pretendeu preparar-se para escola médica. A intensidade evidente e o prazer da vida acadêmica desafiaram suas presunções sobre seu futuro como um médico, e seu curso de estudo transitou da ciência a filosofia e finalmente para literatura inglesa. Ao mesmo tempo, ele interessou-se em política e jornalismo, enquanto trabalhava de editor do jornal de faculdade. Assim que se formou em Amherst entrou na Faculdade de Médicos e Cirurgiões de Columbia. Embora tenha começado a escola médica com interesses em psiquiatria e saúde internacional, foi influenciado para ciências médicas básicas pelas palestras de entre outros Elvin Kabat, Harry Rose, Herbert Rosenkrantz, Erwin Chargaff e Paul Marks. Seus desejos para clinicar no estrangeiro eram fortes, o que fez ele ir para Bareilly, Índia, em um hospital.
Em preparação para uma carreira em medicina acadêmica, Varmus trabalhou como um médico residente no Hospital Presbiteriano de Columbia, de 1966 a 1968, e então se juntou ao laboratório de Ira Pastan nos Institutos Nacionais de Saúde como um Sócio Clínico. Isto lhe proporcionou sua primeira exposição séria para ciência de laboratório e para a excitação de sucesso experimental. Seus estudos de regulamento de gene bacteriano através de AMP cíclico (em colaboração com Bob Perlman e de Benoit Crombrugge) e os cursos oferecidos a incipientes médicos-cientistas na NIH o estimularam a buscar treinamento em biologia molecular, especificamente em virologia de tumor. Esta decisão, combinada com um interesse de tentar a vida em São Francisco, o conduziu à porta de Mike Bishop em 1969. Varmus uniu-se a Bishop como um companheiro na UC São Francisco em 1970, foi designado o Conferencista brevemente depois disso, e em 1972 tornou-se um membro da faculdade no Departamento de Microbiologia e Imunologia (conduzido inicialmente por Ernest Jawetz, depois por Léon Levintow), ascendendo ao grau de Professor pelo ano de 1979.
Ao longo do quase duas décadas ele foi associado à UCSF. A maioria de seus interesses de pesquisa foi focalizado no comportamento do retrovírus: vários aspectos do seu ciclo de vida incomum, a natureza e origem dos genes transformantes, e o seu potencial para causar mudança genética. Muito deste trabalho foi executado em colaboração com Mike Bishop, particularmente nos anos antes das 1984 quando eles compartilharam instalações, pessoal, e fundos. Outras interações na faculdade durante o ano de1970 estimularam trabalhos em hemoglobinopatias (com Y.W. Kan) e em ação de glucocorticoides (com Gordon Tomkins e Keith Yamamoto). Durante a década de 80, trabalhou extensivamente em vírus da hepatite B em colaboração com Don Ganem (que era inicialmente um companheiro de pesquisa e depois um colega de faculdade). Sua carreira na UCSF foi realçada pela excelência de seus estudantes e médicos, um fluxo constante de companheiros, e a lealdade de seus sócios de pesquisa, especialmente Suzanne Ortiz, Nancy Quintrell, e Jean Jackson.
Em 1969 casou-se com Constance Louise Casey, então repórter do Congressional Quarterly em Washington, a cidade natal dela, e agora critica de livros para o San Jose Mercúry News. Assim que se mudaram para a Califórnia, os pais de Varmus morreram, sua mãe de câncer de mama em 1971, seu pai de doença coronariana em 1972. Suas vidas se tornaram mais interessante com os nascimentos de Jacob Carey em 1973 e Christopher Isaac em 1978. Eles moram desde 1971 em uma casa vitoriana no distrito de Haight-Ashbury de São Francisco, com a exceção de 1978-79, quando ele foi visitar Mike Fried em seu laboratório no Fundo Imperial de pesquisa do Câncer, em Londres, e 1988-89.
A maioria das honras significantes que ele recebeu foi juntamente com Mike Bishop, com quem compartilhou o Prêmio de Nobel. Os primeiros prêmios incluem o Cientista do ano da Califórnia (1982), o Prêmio de Pesquisa Médica Albert Lasker Basic (1982), o Premio da Fundação Passano (1983), o Premio Armand Hammer de Câncer(1984), O Premio Alfred P.Sloan da Fundação Gm de Câncer(1984), o Premio da Fundação Internacional Gairdner (1984), e o Premio da Faculdade Americana de Médicos (1987). além disso, ele foi eleito para a Academia Nacional de Ciência (1984) e a Academia Americana de Artes e Ciências (1988). recebeu também um título honorário da Faculdade de Amherst (1985) e a Medalha de Ouro de Bacharéis da Faculdade de Médicos e Cirurgiões (1989), foi Professor da Sociedade de Câncer americano de Virologia Molecular desde 1984.
J. Michael Bishop:
Mike Bishop nasceu no dia 22 de fevereiro de 1936, em York, na Pennsylvania, e passou sua infância em uma área rural na margem ocidental do Rio de Susquehanna. Ele conheceu pouco da vida metropolitana até a idade de vinte e um anos; quando sua mocidade foi penetrada com as preocupações da ocupação de seu pai como um bispo luterano, enquanto cuidava de duas paróquias pequenas. Seu legado mais tangível daquela época e uma paixão por música, procriada pela liturgia da igreja, nutrida por seus pais por piano, órgão e lições vocais.
Obteve oito anos de educação elementar em uma escola de duas salas onde ele encontrou um professor duro, mas atrativo que despertava seu intelecto com métodos que poderiam parecer rigorosos hoje em muitas faculdades. Sua escola secundária também era pequena: oitenta estudantes se formaram com ele, poucos deles completaram a faculdade. Testes vocacionais mostraram que sua melhor escolha profissional seria jornalismo, silvicultura ou o ensino de música.
Bishop sempre fora um discente excelente, mas suas aspirações para o futuro foram formadas fora da sala de aula. Durante os meses de verão de seu ensino médio, ele ajudou Dr. Robert Kough, um médico da família. Apesar de ele ser um medico generalista em uma comunidade rural, quando Bishop o conheceu, ele foi capaz de despertar nele, não apenas o interesse em medicina, mas também em biologia humana. A influência dele teve um impacto duradouro.
Bishop entrou na Faculdade de Gettysburg com a intenção de se preparar para a escola médica. Mas sua ambição estava longe de concretizar-se. Bishop imaginou-se historiador, filósofo, novelista, e raramente um cientista. Mas permaneceu no curso, enquanto completava sua especialização em química, com dificuldades,mas com louvores acadêmicos. Lá também conheceu a mulher que viria a ser sua esposa.
Ele formou-se na faculdade sem conhecer nada sobre pesquisa cientifica. Ele sabia que queria ir para a escola medica, mas não tinha muito interesse em medicina praticante. Ao invés disso, sobre a influencia de sua faculdade, ele formou uma vaga esperança de se tornar um educador. Apoiando-se nessa esperança, um reitor da Universidade da Pennsylvania recomendou-lhe que recusasse sua admissão lá e aceitasse uma oferta da Escola Médica de Harvard.
Em Boston ele pode pela primeira vez sasear seu apetite pelas artes. Em Havard ele descobriu que o caminho para uma carreira acadêmica em ciências biomédicas era através de pesquisa, e não através de aulas. Durante seus primeiros dois anos de escola médica, Bishop adquiriu um respeito por pesquisa de seus novos colegas, particularmente John Menninger (agora na Universidade de Iowa) e Howard Berg (agora na Universidade de Harvard). Bishop buscou um trabalho de verão em um laboratório de neurobiologia em Harvard, mas foi repelido por causa de sua inexperiência, ficando em duvida sobre sua permanência na escola médica.
Dois patologistas o auxiliaram,Benjamim Castleman, ofereceu-lhe um ano de estudo independente no Hospital Geral de Massachusetts, e Edgar Taft. Tornou-se um pratico patologista o que lhe deu uma imensa vantagem acadêmica nos anos subseqüentes de sua escola medica. Devida a essa vantagem, ele estava livre para ler e pensar o que ele quisesse, levando-o a sua nova paixão: Biologia Molecular.
Lentamente ele começava a ficar astuto. Foi através de um curso, feito quando ele retornou do terceiro ano da escola medica, que ele descobriu a virologia animal, junto de Elmer Pfefferkorn. Desse curso ele aprendeu que os vírus das células animais estavam maduros para estudo com as ferramentas da biologia molecular.
Bishop começou seu trabalho com Elmer a partir de horários vagos em seu currículo normal. Mas um reitor lhe deu uma oportunidade maior, aceitou sua proposta absurda de ignorar o currículo de seu último ano para passar a maior de seu tempo no laboratório de pesquisa. No final completou apenas um dos cursos normalmente requeridos dos estudantes do quarto ano. Flexibilidade dessa maneira, na medicina, é rara.
O trabalho com Elmer era absolutamente proveitoso, mas não produzira nada de substancioso. Permaneceu sem crédito para um trabalho de pós-doutorado em pesquisa. Então, assim que se formou em medicina, entrou, como médico, no Hospital Geral de Massachusetts. Aquele magnífico hospital lhe admitiu, apesar de sua calamitosa inexperiência ao lado da cama, e apesar de sua admissão como chefe do serviço, ele não tinha nenhuma intenção de praticar medicina.Apesar disso, foi privilegiado em receber deles o Warren Triennial Prize, um dos mais honrosos reconhecimentos. Lá aprendeu muito sobre medicina e sociedade.
Com cinco anos de experiência, começou um trabalho serio em pesquisa, como um pós-doutorando da mesma categoria na Pesquisa Programa de Treinamento Associado nos Institutos Nacionais de Saúde em Bethesda, Maryland, um programa projetado para treinar meros médicos que gostam de pesquisa fundamental.
Seu mentor na N.I.H. era Léon Levintow que continuou como seu amigo e seu alter ego com o passar dos anos. Seu assunto era a replicação de polivirus, que teve um caso de teste onde o estudo de vírus animais poderia arreliar forca para os segredos da célula vertebrada. Naquele momento, administrou sua primeira pesquisa publicável, ficando confiante para um futuro em pesquisa.
No meio do caminho de seu treinamento do pós-doutorado, Levintow partiu para a Universidade da Califórnia, São Francisco (conhecida por seus devotos como UCSF). No lugar dele veio Gebhard Koch, que logo lhe atraiu a Alemanha durante um ano. Novamente, teve um benfeitor iluminado: Karl Habel que concordou em pagar seu salário da NIH na Alemanha, embora estivesse no primeiro ano de um compromisso permanente. Reembolsou a beneficiação, nunca voltando a Bethesda.
Seu ano na Alemanha teve pouco sucesso no laboratório, mas aprendeu sobre a Arquitetura românica e o Expressionismo alemão. Assim que seu ano na Alemanha chegou ao fim, ele teve duas ofertas de trabalho da faculdade em mãos: uma em uma universidade prestigiosa na costa Oriental dos Estados Unidos, a outra de Levintow e o presidente departamental dele, Ernest Jawetz, na UCSF. Bishop escolheu a ultima, pois as oportunidades pareciam maiores e onde realmente ele poderia desenvolver seu trabalho.Em fevereiro de 1968, sua esposa e ele foram para São Francisco onde permanecem até hoje.
Continuou seu trabalho em poliovirus. No laboratório juntou-se a, Warren Levinson que tinha montado um programa para estudar Rous Sarcoma Vírus, uma denominação para o que se chama hoje de retrovírus. Na ocasião, a replicação de retrovírus era um dos grandes quebra-cabeças da virologia animal. Levinson, Levintow e Bishop juntaram suas forças na esperança de resolver aquele quebra-cabeça. Eles dificilmente teriam começado antes de Howard Temin e David Baltimore anunciarem que tinham resolvido o quebra-cabeça com a descoberta da transcriptase reversa.
A descoberta da transcriptase reversa estava ficando séria para Bishop: um segredo momentâneo da natureza. Mas ele também estava alegre porque a transcriptase reversa ofereceu manivelas novas na replicação de retroviroses.Uniram -se a ele neste trabalho companheiros talentosos de pós-doutorado e estudantes diplomados. Entre suas realizações estavam uma descrição dos mecanismos pelos quais a transcriptase reversa copia RNA em DNA, a caracterização do RNA viral em células infetadas, e a identificação e descrição do DNA viral em células normais e infetadas.
O trabalho em DNA viral foi particularmente notável porque foi à habilidade manual de Harold Varmus que tinha se unido a Bishop como um companheiro de pós-doutorado na década de 70. A chegada de Harold mudou sua vida e carreira.A relação deles evoluiu rapidamente, e o resultado foi certamente maior que a soma das duas partes. Juntos decidiram estender seus interesses além dos problemas da replicação retroviral,para o mistério de como Rous Sarcoma Vírus transforma células com crescimento neoplastico.
Outros tinham mostrado que a transformação do Rous Sarcoma Vírus poderia ser atribuída a um único gene (eventualmente dublou src) situado perto da 3' end do genoma viral. Disso surgiram dois problemas.Qual era a origem do src; e qual era proteína produzida pelo gene? Não era o destino deles achar uma resposta para a segunda pergunta, embora tivessem feito um papel importante no discernimento da função bioquímica da proteína de src. Mas com experiências executadas principalmente por Dominique Stehelin e Deborah Spector, acharam a resposta à primeira pergunta: src é uma versão geniosa de um gene celular normal (o qual chamariam agora, um proto-oncogene), pirateado no genoma retroviral através de recombinação (em uma sucessão de eventos conhecida como transducção), e convertido a um gene de câncer através de mutação.
Nos anos seguintes, consolidaram suas evidências para a transducção retroviral; generalizaram o achado do oncogenes retrovirais diferente dos SRC, ajudaram a elucidar os tipos de dano genético que a conversão de genes celulares normais em genes de câncer pode causar; exploraram as contribuições dos proto-oncogenes à gênese de câncer humano, acrescentaram ao repertório de proto-oncogenes através de várias estratégias experimentais, procuraram as funções fisiológicas de proto-oncogenes em organismos normais, e compartilharam na descoberta da Proteína quinase, codificada por src.
Bishop começou sua carreira na UCSF como um Professor assistente de Microbiologia e Imunologia. Agora e Professor no mesmo departamento e no Departamento de Bioquímica e Biofísica. Trabalha como Diretor da Fundação de Pesquisa G. W. e do Programa em Ciências Biológicas - o último, um esforço para unificar os estudantes graduados da UCSF.
E sócio da Academia Nacional de Ciências; da Academia Americana de Artes e Ciências; da Associação Americana para o Avanço de Ciência (elegeu um Companheiro Honorário); da Sociedade Americana para Química Biológica e Biologia Molecular; da Sociedade Americana para Microbiologia; da Sociedade Americana para Biologia Celular; da Sociedade Americana para Virologia; da Federação de Cientistas Americanos; da Alfa Omega alfa; e Phi Beta Kappa.
Suas honras incluem vários prêmios por ensinar os estudantes de faculdades e da UCSF; Doutor de Ciência Honoris Causa de Faculdade de Gettysburg; Prêmio da Associação Americana de Faculdades Médicas para Pesquisa Distinta; o Cientista Californiano do Ano; o Prêmio Albert Lasker para Pesquisa Médica Básica; o Prêmio da Fundação Passano;o Prêmio Warren Triennial do Hospital Geral de Massachusetts ; o Prêmio Armand Hammer de câncer; o Prêmio Alfred P. Sloan da Fundação de Câncer General Motors;o Prêmio Internacional da Fundação Gairdner; a Medalha Nacional de Honra da Sociedade de Câncer americana; o Prêmio de Pesquisa de Câncer Lila Gruber da Sociedade Americana de Dermatologia; o Prêmio Dickson em Medicina da Universidade de Pittsburgh; o Prêmio da Faculdade Americana de Médicos para Pesquisa Médica Básica; e o Prêmio Nobel em Fisiologia ou Medicina em 1989. A maioria destes foi compartilhado com Harold Varmus.
E casado com Kathryn Ione Putman e tem dois filhos com ela, Dylan Michael Dwight e Eliot John Putman. Sua mãe e seu pai alcançaram as oitavas e nonas décadas, respectivamente, e puderam acompanhar às cerimônias do Prêmio Nobel em Estocolmo. Seu irmão, Stephen, é um físico, agora Professor na Universidade de Illinois; sua irmã, Catharine, é a melhor professora de escola primária na Virgínia.
CONCLUSÃO
Ao estudar e conhecer a vida dos prestigiosos cientistas Harold Varmus e Mike Bishop, podemos perceber a importância de sua pesquisa relacionada aos oncogenes que, quando ativado nas células, podem transformar células normais em células neoplásticas
codificando oncoproteínas no crescimento, transcrição e comunicação celular. Essas descobertas foram de extrema importância no conhecimento da oncogenese, pois passaram a conhecer o gene, a proteína e a via de sinalização causadora da doença.
Alem disso, o estudo da biografia desses dois ícones na historia da medicina nos inspirou, como discentes, a valorizar a pesquisa cientifica como principal meio para descoberta de patologias e suas respectivas curas.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
www.nobelprize.org
www.nobel.se
http://wahs.8j.net/library/Backer/medialib/assets/interviews/edition3/varmus.html
ORIENTADORES
Evania Araujo
Jorge Salton
