2000: CARLSSON, GREENGARD e KANDEL

Artigo científico escrito por:
CEZAR, Tiago 
LIMA, Viviane 
NOSKOSKI, Sofia
Faculdade Medicina UPF

RESUMO
Este artigo científico é um relato dos ganhadores do Prêmio Nobel do ano de 2000 de Medicina e Fisiologia: Arvid Carlsson, Paul Greengard e Eric R. Kandel. Os estudos de Carlsson levaram ao desenvolvimento de uma droga chamada L-Dopa, considerada hoje o melhor tratamento para o mal de Parkinson. Seu trabalho vem contribuindo também para a criação de uma nova geração de antidepressivos, entre eles o conhecido Prozac, que atualmente é utilizado no tratamento da depressão. Greengard foi premiado por sua descoberta de como a dopamina e outros "mensageiros químicos" transportam a informação de uma célula nervosa para outra, isto ajudou outros cientistas a regular os neurotransmissores e contribuiu com estudos sobre a dependência de drogas. Kandel, por sua vez, contribuiu à biologia da memória, em especial o lugar por onde passam as mensagens químicas de uma célula cerebral para outra e a relação de memória a curto e longo prazo com determinados tipos de sinapses. Esses estudos proporcionaram um grande avanço na neurociência e uma perspectiva excelente de cura para doenças neurológicas e psiquiátricas.

Palavras chaves: Prêmio Nobel, Dopamina, Sinapse, Fosforilação e Memória.

ABSTRACT
This scientific article is a report of the winners of 2000 Nobel Prize in Medicine and Physiology: Arvid Carlsson, Paul Greengard and Eric R. Kandel. Carlsson’s studies take to the development of a drug that the name is L-Dopa, considering nowadays the best treatment for the Parkinson disease. Your work comes contributing for a new generation of antidepressivem too, like Prosac that actually is utilized for the depression treatment. Greengard was rewarded for your discovery about: how the dopamine and other “chemistry messengers” transport the information from a nervous cell to another, this research helped others scientists to regulate the neurotransmitters and it contributed with studies about drugs dependence. Kandel contributed to the memory biology, especially, the place where chemistry messages from brain cells go to another ones and the relation between the long and short memory with different kinds of synapses. These studies provided a big advanced at the neuroscience and an excellent perspective of cure for neurological and psychiatric diseases.

Key words: Nobel Prize, Dopamine, Synapse, Phosphorylation and Memory

INTRODUÇÃO
Este artigo é um relato sobre a obra e a vida dos ganhadores do Prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia do ano de 2000. O Prêmio Nobel é um prêmio internacional concedido anualmente desde 1901 para notórios em Física, Química, Medicina, Literatura e Paz. Em 1968, o Banco da Suécia instituiu o Prêmio em Ciências Econômicas em memória a Alfred Nobel, fundador do Prêmio Nobel. Os ganhadores são anunciados em outubro de cada ano. Eles recebem prêmios em 10 de dezembro, aniversário de falecimento de Alfred Nobel.

Arvid Carlsson, Paul Greengard e Eric Kandel fizeram descobertas pioneiras quanto a um tipo de transdução de sinal entre as células nervosas, chamado de transmissão sináptica lenta. Isso possibilitou entender a função normal do cérebro e como as perturbações nesta transdução de sinal podem provocar doenças neurológicas e psiquiátricas, possibilitando ainda, que novas drogas fossem desenvolvidas e estudos posteriores fossem realizados no avanço das pesquisas. 
Arvid Carlsson atua como professor emérito de Farmacologia da Universidade de Gotenburgo, Suécia, tendo em 1951 o título de M.D pela Universidade de Lund na Suécia, em 1951 o título de Ph.D também pela Universidade de Lund na Suécia, recebeu também diversos títulos por honoris causa na década de 90. Paul Greengard professor do laboratório de neurociência molecular  e celular  da Universidade de Rockefeller, Estados Unidos, tendo em 1953 o título de Ph.D e MD pela Universidade de Johns Hopkins em Baltimore nos Estados Unidos. Eric Kandel é professor do centro para neurociência e tratamento, pesquisador sênior do Instituto Médico Howard Hughes, Universidade de Columbia, Estados Unidos, tendo em 1956 o título de MD pela Escola Médica da Universidade de Nova Iorque. 
Os conhecimentos sobre as descobertas dos ganhadores e sua difusão na sociedade são de suma importância para que novas descobertas na área de psiquiatria e avanços fossem realizados. Trazendo benefícios para toda a comunidade, como avanços nas patologias de Parkinson, Alzheimer, Esquizofrenia, Déficit de atenção, de hiperatividade e também, para o desenvolvimento de drogas, tais como Prozac. 

DESENVOLVIMENTO
No cérebro humano existem mais de cem bilhões de células nervosas, conectadas umas as outras por uma rede infinitamente complexa. Uma mensagem é transmitida de uma célula para a outra por meio de diferentes transmissores químicos. A transdução, ou transporte de sinal, ocorre em pontos especiais de contato chamados sinapses, sendo que uma única célula nervosa pode ter milhares desses pontos com outras células. (http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm?LibDocID=3908&ReturnCatID=1511- Acessado dia 08 de setembro de 2005).

Os três pesquisadores fizeram as descobertas pioneiras quanto a um tipo de transdução de sinal entre as células nervosas, chamado de transmissão sináptica lenta. Isso possibilitou entender a função normal do cérebro e como as perturbações nesta transdução de sinal podem provocar doenças neurológicas e psiquiátricas, possibilitando ainda que novas drogas fossem e sejam desenvolvidas. (http://boasaude.uol.com.br/lib/ShowDoc.cfm?LibDocID=3908&ReturnCatID=1511-Acessado no dia 08 de setembro de 2005).
Arvid Carlsson
Nasceu, no ano de 1923 no dia 25 do mês de janeiro na cidade de Upsália, Suécia, em uma família acadêmica, onde o pai era Ph.D. em  história e professor da Universidade de Lund e sua mãe Ph.D em artes e autora de diversos livros. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Teve desde o início da juventude sempre o ímpeto de fazer medicina ao contrário de seus  irmãos, entretanto o irmão que era sete anos mais novos também resolveu fazer medicina. Arvid considerava a  ciência a mais útil das artes e com esse pensamento escolheu a medicina para se dedicar pelo resto de sua vida. Teve uma infância feliz, como mesmo ele caracteriza, e em uma família bem estável, sendo criado em ambiente amoroso. (http://.nobelprize.org - Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Seus estudos médicos iniciaram no ano de 1941, entretanto tiveram certos percalços como a ida ao serviço militar obrigatório por dois anos. A universidade ficava na cidade de Lund, considerada muito boa e que incentivava a pesquisa, tendo em seus anais alguns pesquisadores célebres, tais como Ernest Overton – que era famoso pelas teorias a cerca da constituição da membrana celular, Torsten Thunberg – que descobriu como medir os níveis de respiração celular. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Durante os cinco primeiros anos de estudos médicos estava ocorrendo a II Guerra Mundial e isso determinou o isolamento quase total da Suécia. Entretanto teve o contato com um daqueles que se tornaria um grande amigo, Ib Munkvad,  por causa da guerra a escola de Danish enviou cinco alunos para Lund e então tiveram os seus estudos juntos a cerca de anatomia. Munkvad posteriormente formulou hipóteses e ponderou modelos psiquiátricos. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
No fim de seus estudos médicos, Arvid já havia decidido entrar no ramo das pesquisas. Iniciou com aprendiz após ter passado com sucesso nos testes da cadeira de farmacologia, cargo no qual não recebeu nenhuma remuneração. No Departamento de Farmacologia, desenvolveu pesquisas com Georg Theander sobre anti-convulsionantes  no tratamento de convulsões, hoje em dia a droga pesquisada tem pouco uso, somente para diagnóstico. Juntamente com Folke Serin, estudou a ação de um anafilático, do qual descobriram o ritmo circadiano em sua ação fatal – a publicação a cerca disso parece ter sido pioneira em ritmos circadianos. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Em 1948 o chefe do Departamento de Farmacologia – Gunnar Ahlgren – persuadiu Arvid a pesquisar sobre o metabolismo do cálcio, totalmente diferente de suas antigas pesquisas. Os trabalhos sobre esse tema renderam a Arvid  o título de Ph.D e a seus dois ajudantes o título de doutores. Em 1959 foi efetivado professor de Farmacologia da 
Universidade de Gotenberg onde permanece até os dias atuais. (http://nobelprize.org-  Acessado dia 09 de setembro de 2005).
No ano de 2000 juntamente com Paul Greengard e Eric Kandel foi contemplado com o Prêmio Nobel. Arvid Carlsson mostrou que a dopamina é um importante neurotransmissor no cérebro. Neurotransmissores são substâncias químicas que transmitem sinais de uma célula nervosa a outra. Carlsson descobriu como medir níveis de dopamina em certos tecidos do cérebro, e descobriu que ela está concentrada em áreas diferentes daqueles onde a noradrenalina, outro neurotransmissor, está localizada. Descobriu também que a dopamina está localizada em grandes concentrações nos gânglios da base – uma área do cérebro importante para a coordenação de movimentos do corpo. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Carlsson sabia que a droga chamada de reserpina diminuía os níveis de outros neurotransmissores, o que resultou na indagação sobre se diminuía também a dopamina. Avaliando os animais que recebiam resta droga notou-se que eles perdiam o controle dos movimentos espontâneos. Então outra questão permeou a mente de Carlsson, se quando retirada a dopamina os problemas motores ocorriam, quando colocada novamente os problemas deixariam de ocorrer. Para descobrir, deu aos animais que receberam reserpina, um precursor da dopamina, chamada L-Dopa. A L-Dopa eliminou os problemas motores dos animais de laboratório. Carlsson percebeu então que estes problemas motores eram muito semelhantes aos apresentados por pacientes com doença de Parkinson. Agora se sabe que os níveis de dopamina ficam reduzidos em cérebro de pacientes com a essa doença, especialmente em uma área chamada de substância negra. Ao se tratar os pacientes com L-Dopa, o nível de dopamina é restabelecido, o que diminui os problemas motores. Essa droga continua sendo o tratamento mais utilizado para a doença de Parkinson nos dias de atuais. A pesquisa básica sobre o papel da dopamina no cérebro também levou a avanços no tratamento da esquizofrenia e a depressão. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Paul Greengard
Nasceu dia 11 de dezembro de 1925 na cidade de Nova Iorque, Estados Unidos. Seu pai trabalhou primeiramente num teatro de variedades como dançarino e comediante, após tornou-se um empresário na área de cosméticos. Sua mãe faleceu ao lhe dar a luz e, por esse motivo, seu pai casou-se novamente. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Durante a II Guerra Mundial ele passou três anos como um técnico eletrônico da marinha, depois disso foi contratado por uma empresa em Massachusetts, desenvolvendo um aparelho para detectar previamente aviões japoneses que vinham atacar navios americanos. Depois da guerra, Paul ingressou na faculdade de Hamilton, onde ele se formou, em 1948. Dentre várias opções ele decidiu se aprimorar na área da biofísica e escolheu para isso a Universidade da Pensilvânia. Através da pesquisa de Allen Hodgkin que ganhou um prêmio Nobel, Paul concluiu que além da biofísica a bioquímica era um fator importante para entender as bases celulares de como as células nervosas funcionam. Após seus estudos nessa faculdade ele foi para a Europa onde passou dois anos. Durante esse tempo, estudou no hospital de Maudsley, da Universidade de Londres, Universidade de Cambridge, Universidade de Amsterdã e no departamento de farmacologia do Instituto Nacional para pesquisas médicas em Mill Hill, em Londres. O pouco suporte financeiro para as pesquisas na Inglaterra, fizeram com que ele retornasse para os Estados Unidos. Durante o primeiro ano após sua volta trabalhou num laboratório de Sydnei Udenfriend, onde se tornou diretor do departamento de bioquímica nos laboratórios de pesquisa de Geigy. Nesse laboratório eram aplicados princípios de bases científicas para o desenvolvimento de novas drogas no tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. (http://nobelprize.org Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Em 1967, tornou-se professor do departamento de farmacologia da Universidade de Yale, onde permaneceu por quinze anos. No entanto, devido uma oferta para trabalhar na Universidade de Rockefeller,  Greengard deixou a Yale e se mudou para Nova Iorque onde reside até os dias de hoje. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Durante a sua estadia na Universidade de Yale, Greengard identificou proteínas quinases no cérebro que adicionava fosfato em outra proteína e, através disso, mudava sua forma e função. Essa proteína fosforilada controla a transmissão dos sinais nervosos. Uma das suas experiências foi colocar proteínas quinases diretamente nas células que não estavam recebendo neurotransmissores, para ver se estes tinham o mesmo efeito na atividade fisiológica com os neurotransmissores, concluindo que as proteínas fosforiladas mediavam a atividade dos neurotransmissores. Em 1972, Greengard e seu grupo identificou a fosfoproteína sinapse I, identificou também o primeiro receptor de neurotransmissor, sendo este a dopamina. Concluiu também que anormalidades na sinalização feita pela dopamina está associada com doenças neurológicas severas e psiquiátricas, incluindo Parkinson, Esquizofrenia, Déficit de atenção e de hiperatividade. Apresentou também uma outra fosfoproteína  denominada  DARPP-32, localizada no gânglio basal do cérebro, onde se encontram os maiores efeitos da dopamina no cérebro. Esses estudos demonstraram que várias subclasses de neurônios diferem em sua composição química e, através disso, será possível o desenvolvimento de terapias de alta especificidade para o tratamento de doenças neurológicas e psiquiátricas. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Eric R. Kandel
Nasceu em 7 de novembro de 1929, em Viena, na Áustria, e se tornou cidadão norte-americano. Sua mãe, Charlotte Zimels, de classe média, teve uma boa educação, cursando um ano na Universidade de Viena. Seu pai, Herman, oriundo de família pobre, serviu ao exército da I Guerra Mundial. Kandel mudou-se para os Estados Unidos em abril de 1939. Em 1952 entrou na Faculdade de Medicina, em Harvard, dedicando-se na área de psiquiatria para se tornar um psicanalista. Entretanto, o seu interesse nos mecanismos cerebrais, fez com que prestasse um curso de neurofisiologia, deslocando seu pensamento para o segmento que trata da biologia da memória. Em 1955, decidiu estudar por um período na Universidade de Columbia. (http://nobelprize.org- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Em seu trabalho, Kandel concentrou-se em uma lesma marinha – Aplysia - para investigar o aprendizado e a memória no nível sináptico. Kandel estava interessado no que acontece com as células cerebrais quando memórias são formadas.
(http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
A utilização da lesma marinha em pesquisas é devido à pequena quantidade de neurônios (aproximadamente 20 mil) em seu sistema nervoso. Outra vantagem é que os neurônios são sempre organizados da mesma forma. Porém, a intensidade de conexões entre neurônios pode mudar e ser influenciada pelo aprendizado. O aprendizado envolve a criação de memórias, e memórias trazem alterações ao cérebro. Kandel mostrou que as memórias alteram as sinapses no cérebro. Somente esta descoberta já é muito importante, porém Kandel foi além, mostrou que as memórias de curto prazo modificam sinapses já existentes e as de longo prazo, envolvem a criação de novas sinapses. ((http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Kandel imaginou o que estaria acontecendo ao nível da sinapse durante o aprendizado. Ele descobriu que se uma amplificação na sinapse entre a célula nervosa sensorial e as células motoras fazem com que os músculos realizem o reflexo. ((http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
O que muda é a intensidade do sinal: ás vezes ele pode ser mais claro ou mais intenso. E que com o passar do tempo o reflexo realiza-se com menos estímulo, isto se chama aprendizado simples. (http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 der setembro de 2005).
A fosforização das proteínas que Greengard estudou foi importante para o trabalho de Kandel também. Acontece que a memória de curto prazo envolve uma série de eventos na sinapse em que a fosforização das proteínas é um ponto chave. A memória de longa duração tem um efeito ainda mais dramático na sinapse, mudando o número de proteínas e até alterando a forma da sinapse. (http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 de setembro de 2005).
Kandel expandiu suas pesquisas e incluiu camundongos em suas experiências. Muitas das mudanças observadas na lesma marinha também foram observadas em camundongos. Isto sugere que elas podem ser aplicadas para seres humanos também. O entendimento de como ocorre a formação de memória e o aprendizado no nível sináptico vai auxiliar no desenvolvimento de drogas para serem utilizadas em problemas neurológicos como a doença de Alzheimer e outras formas de demência. (http://geocities.yahoo.com.br/neurokidsbr/Nobel.html- Acessado dia 09 de setembro de 2005).

CONCLUSÃO
Arvid Carlsson, Paul Greengard e Eric Kandel ganharam o prêmio Nobel de Medicina e Fisiologia do ano de 2000 por suas descobertas pioneiras de sobre como as mensagens são transmitidas nos sistema nervoso central, sendo cruciais essas descobertas para entender a função do cérebro. Arvid Carlsson contribui  com a descoberta sobre a dopamina como mediador sináptico e sua importância no controle dos movimentos tendo como conseqüência a criação do L-Dopa um remédio eficaz para doenças como Parkinson, pois é um precursor da dopamina. Paul Greengard contribui como a dopamina age no sistema nervoso e também como as proteínas através da fosforilação atuam na célula nervosa para a transmissão sináptica. E Erik Kandel contribuiu como as mudanças de sinapses nervosas atuam na memória tanto de curto como de longo prazo.  

Este trabalho nos proporcionou um aumento dos nossos conhecimentos sobre esses cientistas, sobre o Prêmio Nobel e, principalmente, um aumento de interesse pela pesquisa, valorizando ainda mais esse componente fundamental da ciência.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
citadas no texto.
Orientadores:
Evânia Araújo
Jorge Salton